药明康德/报道
最近，洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家发现，通过阻断调节肿瘤血管生长的两种蛋白质，可改善癌症免疫疗法的功效。
癌症免疫疗法旨在增强或恢复患者的免疫系统（主要就是T细胞）识别和攻击肿瘤的能力。然而，肿瘤可以采取数种策略来抵抗免疫攻击，使得癌症免疫疗法仅在少数患者中有效。例如，肿瘤可促使血管新生，以阻止T细胞到达肿瘤。现在，EPFL的科学家可通过两个蛋白靶点，重新编程肿瘤血管，来改善针对不同癌症类型的免疫疗法的疗效。这一研究以封面文章的形式，发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》。
▲肿瘤血管生成（图片来源：Dana-Farber癌症研究所）
这两个重要的靶点就是血管内皮生长因子A（VEGFA）和血管生成素2（ANGPT2）。肿瘤可产生这两种蛋白质，以刺激新血管的生长。因此，如果将VEGFA和ANGPT2阻断，则可抑制肿瘤血管的新生，限制肿瘤获取氧气和营养物质。
为此，科学家们开发了能同时靶向VEGFA和ANGPT2的双亲性抗体A2V，并在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中对其进行了测试。他们发现，A2V有着明显的抗肿瘤效果，比使用单独阻断VEGFA或ANGPT2的抗体更加。更重要的是，A2V还可抑制肿瘤的转移。
在VEGFA和ANGPT2的影响下，肿瘤血管还会呈现一种能阻碍T细胞进入的异常结构，从而降低免疫疗法的效果。A2V则会引起许多肿瘤血管的消退，尽管有些肿瘤血管在治疗后仍持续存在。
▲A2V重编程肿瘤血管（图片来源：Ella Maru Studio）
“一个有趣的发现是，A2V不仅使大多数肿瘤血管消退，还会扭转剩余血管的异常结构，使其与正常血管相似，让抗肿瘤T细胞的更易到达肿瘤，”文章通讯作者Michele De Palma教授说道。A2V可促进活化的CD8阳性细胞毒T细胞外渗（extravasate），从而得以进入肿瘤内部，这是激发抗肿瘤免疫应答必需的过程。
当活化的T细胞在A2V的影响下聚集于肿瘤周围的血管，也会引发针锋相对的防御反应。肿瘤血管会开始产生免疫检查点配体PD-L1，通过结合T细胞表面的PD-1以抑制其抗肿瘤活性。不过，科学家们发现，可以通过阻断PD-1受体来克服这一问题。结果显示，抗PD-1抗体可进一步提高A2V的抗肿瘤效果。
“这些结果提醒我们，肿瘤对抗癌疗法产生的抗性一直都可能会不断产生，”Michele De Palma教授说道：“尽管A2V可使肿瘤血管的结构正常化，促进活化T细胞的到达，然而抗肿瘤T细胞一旦向肿瘤微环境外渗，就可能被抑制。”
▲文章通讯作者Michele De Palm教授（图片来源：EPFL官网）
该研究对癌症免疫疗法具有重要的指导意义。“我们的工作表明，某些抗血管生成药物对肿瘤的影响要比我们最初所认为的更深刻，”Michele De Palma教授评价道：“除了靶向血管外，这类药物还会帮助启动抗肿瘤免疫反应，后者可通过免疫检查点抑制剂来得到加强。”
参考资料：
[1] Dual angiopoietin-2 and VEGFA inhibition elicits antitumor immunity that is enhanced by PD-1 checkpoint blockade
[2] Targeting blood vessels to improve cancer immunotherapy