▎药明康德/报道
编者按：在加州的生物技术创投圈，Troy Wilson博士是一个响亮的名字。作为一名业绩累累的连续创业者，他先后参与创立了Ambrx、Intellikine、Wellspring Biosciences、Avidity Biosciences与Kura Oncology等公司，目前仍同时兼任Wellspring、Avidity与Kura三家公司的首席执行官。这三家公司都在以基于精准医学的方式开辟创新途径。其中，Wellspring专注于研发针对KRAS的药物、Avidity率先应用抗体-siRNA缀合物来克服寡核苷酸输送障碍、而Kura的领先候选药物也已在针对HRAS突变型头颈部鳞状细胞癌症的2期临床试验中表现出令人鼓舞的结果。近日，我们与Wilson博士进行了一次长谈，听这名连续创业者分享了癌症精准医学道路上的前景与挑战。
药明康德：Wilson博士您好，我们的读者对您连续创业者的身份非常感兴趣，您能先为我们的读者朋友们介绍下您出任首席执行官的三家公司吗？
Troy Wilson博士：我先说一下Kura Oncology吧。Kura的领先在研药物tipifarnib是一款法呢基转移酶（简称FT）的选择性强效抑制剂。FT是20世纪90年代最早研究的癌症分子靶点之一，人们相信通过靶向FT，可以抑制RAS突变导致的肿瘤。然而当时的时机并不是很好，人们还处在癌症细胞信号传导的生物学研究初期，下一代测序（NGS）等技术也尚未普及。从本质上说，当时人们虽然试图开发精准医学的药物，但却不具备相关的技术工具和认识。出于这些原因，到了2006年，许多大公司都放弃了FT抑制剂项目。
但我们在tipifarnib上看到了几个引人注目的特征，它在一些患者身上显示出持久的抗癌活性，副作用可被控制，安全性数据涵盖了多达5000多名患者，这都让它有望成为一款出色的候选药物。当时的挑战在于研究人员需要了解tipifarnib的分子机制和适用的患者人群。我们相信我们能阐明法呢基转移酶的生物学机制，并积极参考临床观察结果和NGS等技术，选择合适的患者。因此，我们获得了这款药物的专利许可，并使用精准医学的手段对它继续开发。目前，这款药物在EGFR，ALK，BRAF和TRK等多种癌症靶标上都显示出了一定的成效。我当时开玩笑说tipifarnib是“领先于时代的药物”，但我乐观地认为，目前属于它的正确时机正在来临。
▲Tipifarnib这款“领先于时代的药物”，正迎来它的正确时机（图片来源：Selleck Chemicals）
药明康德：Tipifarnib目前的研发进展怎样？
Troy Wilson博士：目前我们正在四个不同的适应症上开展tipifarnib的2期临床试验。在HRAS突变型头颈部鳞状细胞癌症患者的治疗中， tipifarnib已经显示出了令人鼓舞的结果。事实上，我们能很快确认HRAS突变型头颈部鳞状细胞癌症这一适应症，本身也反映了基于精准医学的药物研发手段之强大。目前，我们正在招募更多患者，进一步验证我们的初步发现。此外，我们也正在开展另外3项2期临床试验，数据将于明年公布。
对于这一进度，我们感到非常满意。尽管所有的临床前数据都显示HRAS是一种“可成药”的致癌基因，但临床前数据并不总能转化为临床结果。能看到tipifarnib在HRAS突变型头颈部鳞状细胞恶性肿瘤患者中显示出充满潜力的临床活性，我们感到非常高兴。目前我们的数据只涉及三名患者，研究还是很早期，但它的持续效果给我们留下了很深的印象。这三名患者中，有两名患者的试验持续了16个月和10个月，这非同寻常，令人兴奋。
药明康德：能说说另外两家公司吗？Avidity今年一月刚完成1600万美元的B轮融资，Wellspring则还保持着神秘。这两家公司会在今年迎来怎样的进展？
Troy Wilson博士：Avidity有望能解决siRNA和其他寡核苷酸药物输送的传统障碍。虽然基于siRNA的治疗方法已经显示出重要的临床和商业前景，但大部分常规方法都限于靶向肝脏。Avidity正在做一些完全不同的事情。Avidity的抗体-siRNA缀合物（ASCs）在肌肉，免疫细胞和肿瘤等多种组织中展现了前所未有的基因阻断水平，因此有潜力用于肌肉疾病、炎症和肿瘤等广泛的治疗领域。Avidity正在与一些领先的生物技术和制药公司合作，研究一系列靶向遗传因素的ASCs药物。其中两个合作关系正在进行之中，我预计未来还会有更多的合作。
关于Wellspring和它的研发项目，我还不能透露太多。这里我只能说，目前我们的团队正在用开创性的方法来研究靶向KRAS G12C突变致癌蛋白的药物，也已经发表了一些令人印象深刻的论文。从这些论文可以看出，我们的化合物正变得更强效，更有特异性，更像药物。许多年来，人们一直说“RAS无成药性”，但在现在的学术会议上，已经有声音认为，KRAS G12C可能是第一个获得成功的KRAS癌蛋白药物靶点。目前Wellspring团队正在努力工作，立志做出首个靶向KRAS的药物。
▲Wellspring立志研发出首个靶向KRAS的药物（图片来源：Wellspring官方网站）
药明康德：“无成药性”的靶向药很难研发，您为何会选择这一道路呢？
Troy Wilson博士：在我开始创业后不久，我的母亲因为转移性非小细胞肺癌去世了。 在她生命的最后一年里，我花了很多时间照顾她，这段经历真的让我意识到癌症患者承担的痛苦，我们极度需要更好的治疗方法。20年后看，我们现在正处于肿瘤学的黄金时代，我想尽全力把癌症变成一个可以长期管理的慢性疾病，像艾滋病，肝炎或某些罕见疾病一样。我相信我们会实现这个目标。
药明康德：同时运营三家生物技术新锐，一定很有挑战吧？
Troy Wilson博士：的确有挑战。运营三家公司，我们需要设立有挑战但可及的目标，招募杰出人才，创造一个充满激情、创造力和奋斗精神的工作氛围来激励员工。但我想好处更显而易见。首先，我们能获得大量的科学数据。我是一个数据狂，无论是实验数据还是临床数据，我都喜欢。我认为与数据保持接近非常重要。安进公司第一任首席执行官George Rathmann博士曾经说过，“如果我与科学走得很近，那每个人都会与科学走得很近”。我非常同意这点。我的几家公司里的每个人都在和最基础的科学问题打交道。我们是以科学为导向的，需要保持与科学的接近。运营三家公司的第二个好处是团队。能与许多有创造性和天赋的人才一起工作是我的幸运。我的许多同事已经和我合作了多年，我相信他们能创造奇迹。第三个好处是我的最爱——我们有潜力为患者的生活带来实际影响。
药明康德：再说说您个人吧。您认为从一名科学家成功转型为企业家，最重要的是什么？
Troy Wilson博士：作为一名科学家，我专注于提高对科学的理解。当我成为企业家时，我意识到尽管科学依然很重要，不过一旦当你从投资者那里获得资金，一切都改变了。从投资者身上拿钱是一个重大责任，想要转变成功的科学家都需要对这种责任有很好的理解。
药明康德：作为连续创业家，您认为今天的创业环境与十年前有何不同？这一路上有什么经验可以和读者们分享的吗？
Troy Wilson博士：有一点毫无疑问，即使是在过去五年里，创立一家生物技术公司代价也变得越来越高。好消息是，现在资金来源更多，你能从风险投资公司，跨国公司和公共投资者，战略投资者，基金会，甚至众筹等方面拿到资金。但资金是一方面，初创公司的关键是创新——作为一个企业家，你必须像在做科研一样在商业方面进行创新。
说到经验，我遵循一个经我不断总结和完善的简单公式：你需要有一个大胆的设想、解决那些困难且重要的问题、招最出色的人并赋予他们成功所需的资源、寻找那些和你目标一致，且能为你提供资源的投资者和合作伙伴。最重要的是，你必须挑战你和你的团队去做伟大的事情。当我创立Wellspring研发KRAS药物，创立Avidity解决RNA药物递送问题的时候，人们都认为我疯了。后来，我创立Kura想让tipifarnib起死回生，有些人则不断摇头。但我们做到了——我们不断挑战自己，建立了三个蓬勃发展的公司。
药明康德：再谈谈未来吧。在您看来，在2017年，医药行业发展方面有什么令人值得期待的地方？
Troy Wilson博士：我期待很快看到寡核苷酸与小分子，蛋白质/抗体和多肽一样，成为主要的治疗方法。看看FDA最近十年批准的肿瘤药物就知道，医药行业在开发小分子精准药物方面取得了非凡的进步，但仍然有许多“无成药性”的靶标存在。在基因疗法领域，我们已经看到了一些非凡的趋势，它正在不断加速。目前，已经有一种治疗脊髓性肌肉萎缩的药物获得批准，并且还有一些其他的候选药物在晚期临床试验中。我相信基因疗法，反义寡核苷酸疗法和RNA干扰等会带来令人兴奋的结果。
▲精准医学的发展已经到了一个拐点（图片来源：University of Pennsylvania）
药明康德：您的几家公司都采用了精准医学的思路在研发新药。您认为精准医学的发展已经到了一个拐点吗？
Troy Wilson博士：绝对是的。我们已经看到，像阿斯利康的
我相信精准医学的成功将依赖三个因素。首先要有患者样本。你需要筛选足够多的患者才能找到可能受益的患者。其次，需要一个强大的诊断方法，在上海或华沙也能像在圣地亚哥或波士顿一样方便使用。第三，需要有效的治疗方法。过去十年FDA批准癌症药物的增加，部分原因是由于作为一个行业，我们已经学会了如何制造强效特异性的小分子，特别是激酶抑制剂以及单克隆抗体，抑制对癌症至关重要的关键途径和过程。
可以说，癌症研究开发中最重要的进展就是精准医学的趋势，即如何在正确的时间为正确的患者选择正确的药物。基于精准医学的治疗方法具有从临床前到临床快速转化的优势，提高药物总体缓解率的潜力，以及解决未满足的临床需求方面的潜力。就我个人而言，我还希望看到精准医学被用到炎症和神经科学等其他领域。当然，它还需要我们进一步深入了解疾病的生物学机制，并发明更好的模型和工具来支持转化研究。
药明康德：访谈最后，您还有什么想和我们的读者分享的吗？
Troy Wilson博士：我想说，我们应当创造能不断激励创新的体系，并降低仿制药研发的吸引力。研发仿制药只会让人们走捷径，这不是真正的创新，也不会改善患者的生活质量。不久前，FDA癌症卓越中心主任Richard Pazdur博士呼吁医药行业把注意力集中在前沿，在癌症研发管线中避免仿制药。他是对的。创新难度高，风险大，但对我们行业的长期健康发展至关重要。
另外，听起来可能是老生常谈，但精准医学可以给行业贡献创新和研发生产力。我们应该设立高标准，不断挑战自己用快速和低成本的方式创造兼具高价值和低风险的项目。我们有伟大的工具和技术，但使用它们的能力还停留在很基础的水平。我希望我的公司在这方面能做出突破。无论是Kura和Wellspring的小分子候选药物，还是Avidity公司的抗体-siRNA缀合物，它们都在使用精准医学的药物发现和开发方法。这是未来，我希望我们将继续引领未来。