April Chen
新浪医药专栏作者，Previous CRA, current Pharmacology MS,future unknown. Interest in BiotechPharma R&D,patent,marketing and M&A.
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卵巢癌是发展始于女性卵巢的癌症，初期症状不明显，随着病情进展才会出现多少癌症典型症状，如胀气、腹胀、骨盆痛等，易向腹膜、淋巴结、肝脏等转移。卵巢癌在家族遗传方面与乳腺癌类似，约有5-10%的卵巢癌有家族史。有两个基因扮演重要角色，即BRCA1以及BRCA2，主管基因修复。当两者无法修复受损基因就会演变为PARP突变，遗传的形式分三大类：
第一类：只有卵巢癌遗传 (site-specific cancer)
第二类：同時有乳癌和卵巢癌遗传 (Breast-ovarian cancer)
第三类：卵巢癌与”非息肉性大肠癌non-polyposis colon cancer”相关， 此类遗传也容易导致子宫内膜癌和胃癌。
BRCA1和BRCA2基因异常的女性一生患有卵巢癌的风险高达40% (BRCA1)或是 20%(BRCA2)。
目前现有一线药物标准疗法属于铂类联用，然而对于卵巢癌复发有一个很重要的概念称为铂类药物敏感(platinum sensitive)或是抵制 (platinum resistant)。
如果病患在接受首次手术和标准化疗后不到6个月内就复发，称为platinum resistant（铂类药物敏感），代表患者必须换药，改用二线药物；
相对的的如果是在接受首次手手术和标准化疗后超過6個月以上才复发，称为platinum sensitive（铂类药物抵制），患者仍然可以继续使用铂类药物。
有10% 的Stage I, 30% 的 Stage II, and 85% 的 Stage III/IV 患者对一线疗法不应答，需要后续治疗方案。未满足的临床需求主要在为新诊断和复发患者建立新的一二线标准治疗方案，不少产品策略从一开始的向后续治疗线扩展，现在都瞄准一线治疗方案，或者患者一线治疗复发后延长二线治疗时间。无论小分子PARP抑制剂还是免疫检查抑制剂都希望能延长使用时间，一是希望能证明更好疗效，二也是为销售考虑。
15%的卵巢癌患者伴有BRCA1/2 突变。抑制促使DNA单链断裂的PARP能促使损伤的基因死亡。小分子方面拥有PARP抑制剂管线的AZ，Tesaro、Clovis和辉瑞目标投向BRCA+， BRCA-like甚至无关BRCA突变情况的的卵巢癌。
主要上市和在研PARP抑制剂
在安全性类似的情况下，优势主要在于越早上市的虽然目标人群，最早上市的olaparib能快速占领市场，但是由于批准适应症的狭窄使得目标人群并不多， rucaparib的位置可能就比较尴尬，目标人群和Clovis有限的市场推广能力被后来者马上追上；veliparib另辟蹊径的采取与化疗联用后单药治疗，有机会向一线治疗发展。但是也主要看医生如何选择。
大分子中罗氏依然是卵巢癌市场的引领者，除了PD-L1抑制剂在于默克辉瑞Bavencio (avelumab)争夺免疫抑制剂最早进入卵巢癌，最主要的还是Avastin+/-化疗药最为核心联用疗法。
Avastin的有效性：首次在欧盟和日本批准与化疗药联用于卵巢癌患者，基于两个III期试验结果： GOG-0218 和 ICON7.两个试验结果都显示新诊断的卵巢癌患者在使用Avastin + carboplatin + paclitaxel, 而后Avastin 维持治疗, 与单独化疗药对比提高了无疾病进展生存期PFS，但总体生存期OS并没有明显提高。
Avastin的安全性：Avastin相关严重不良反应包括胃肠道穿孔，手术和创伤并发症，出血等，但总的来说， Avastin用于多种癌症临床试验数据看还是相对安全。
与Avastin联用与卵巢癌的在研或新上市药物包括
遗憾的是在之前的III期试验中在Avastin没能显示总生存率获益的时候。而目前Avastin还在尝试联合化疗药试验推向一线疗法。
在PD-L1的战场，罗氏Tecentriq (atezolizumab)最有力的竞争者是Bavencio (avelumab) ，其目标人群是：与铂类联用于新诊治的卵巢癌患者（一线，IIJAVELIN Ovarian 200 –NCT02580058）和与聚乙二醇脂质体盐酸多柔比星（PLD）联用于与铂类复发/抵抗的卵巢癌患者（二线，IIJAVELIN Ovarian 100 NCT02718417）。
优势在于这两人群属于高度临床未满足人群，所以有机会向标准治疗推进，且主要竞争对手mirvetuximab soravtansine将会在欧洲上市，而Opdivo针对铂类复发/抵抗的卵巢癌二线只在日本进行。在美国市场目前没有直接的竞争对手。且不受PARP抑制剂市场影响，因其主要靶向BRCA 突变和BRCA样表型患者。而罗氏正在进行Tecentriq (atezolizumab)+铂类化疗药+Avastin用于铂类敏感卵巢癌患者人群（2-3线）。
Tecentriq (atezolizumab)用于卵巢癌患者III期试验
用药
患者人群
临床试验
铂类化疗药+Avastin
铂类敏感
2-3线
III期；ATALANETE –NCT02891824
卡铂+顺铂+Avastin
晚期
1线
III期；IMagyn050 –NCT03038100
PLD+/-Avastin
铂类抑制
2-3线
III期；NR –NCT02839709
值得关注的还有一个是靶向于FRα的抗体药物偶联物mirvetuximab soravtansine，FRα在70%的女性卵巢或乳腺癌中都有表达。mirvetuximab soravtansine选择靶向FRα和传递细胞毒素DM4来杀死细胞，和FRα抗体药物，如Morphotek的farletuzumab 不同，不只是依赖于患者的免疫细胞来杀死癌细胞，这一微小的区别能帮助经治免疫系统被破坏的患者更好的对药物应答，而且FRα通路对卵巢癌细胞存活不关键，即使阻断通路，癌症仍能增长。
目前mirvetuximab soravtansine关键后期临床试验
用药
患者人群
临床试验
单药
晚期；FRa+； 铂类抵抗
2-4线
III期；FORWARD I –NCT02631876
Avastin；Keytruda；Carboplatin；P LD
晚期；FRa+
-
II期；FORWARD II –NCT02606305
最后的问题：
竞争激烈的卵巢癌管线，特别是PARP抑制剂，对于医生和患者来说，到底疗效和毒性会有多大区别？
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