美国制药巨头辉瑞（Pfizer）新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）lorlatinib近日在美国监管方面传来喜讯。美国食品和药物管理局（FDA）已授予lorlatinib用于既往接受一种或多种ALK抑制剂治疗但病情进展的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的突破性药物资格（BTD）。
突破性药物资格（BTD）是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
FDA授予lorlatinib突破性药物资格，是基于一项正在开展的I/II期临床研究的疗效和安全性数据。该研究入组了既往接受一种或多种ALK抑制剂治疗但病情进展的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。此外，另一项III期临床研究CROWN（NCT03052608）已于近期开始招募患者，该研究是一项开放标签、随机、双组研究，在ALK阳性转移性NSCLC患者中开展，调查了lorlatinib相对于辉瑞自身已上市口服靶向抗癌药Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效和安全性。该研究的详细情况可登陆www.clinicaltrials.gov查阅。
在全球范围内，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。据估计，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%，尽管目前临床治疗方面已取得重要进展，该病任然是一种难以治疗的疾病，尤其是转移性NSCLC。据估计，大约57%的NSCLC患者在确诊时即为转移性或晚期，5年生存率仅为5%。
根据肿瘤的组织学、分子生物学等因素，NSCLC可进一步分为不同的亚型。ALK基因重排是一个异常的基因改变，在一些患者中会驱动肺癌的发生。由于肿瘤在治疗期间可能获得额外的突变，因此疾病进展仍然是ALK阳性转移性NSCLC临床治疗中的一个巨大挑战。流行病学研究表明，ALK阳性肺癌约占全部NSCLC病例的3%-5%。
ROS1基因重排是另一种异常的基因改变，发生于ROS1基因与另一个基因融合并且改变了各自基因的正常功能，而这可能会驱动癌细胞的生长。流行病学的数据显示，ROS1基因重排在非小细胞肺癌（NSCLC）病例中的发生率约为1%。据估计，全球每年新增150万NSCLC病例，其中大约1.5万病例可能由致癌性ROS1基因重排所驱动。ROS1重排定义了一种不同的非小细胞肺癌(NSCLC)分子亚型，可能对ROS1激酶抑制剂治疗敏感。
lorlatinib是一种实验性新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），临床前研究数据显示，lorlatinib在携带ALK和ROS1基因重排的肺癌模型中表现出强大的疗效。lorlatinib被专门设计用来抑制导致对其他ALK抑制剂产生耐药的肿瘤突变，并且可以穿越血脑屏障。在ALK阳性NSCLC患者中，大脑是一个常见的转移部位。lorlatinib是一种实验性药物，目前尚未获任何监管部门批准用于任何适应症。
辉瑞Xalkori：全球首个ALK抑制剂，精准医疗的典范
Xalkoi（crizotinib，克唑替尼）是一种靶向间变淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2011年获FDA批准用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。该药是美国、欧盟、中国、日本获批上市的首个ALK抑制剂。目前，Xalkori已获全球90多个国家批准，是临床上公认的用于ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物。该药的上市，极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的临床治疗。
去年3月和9月，Xalkori再获美国和欧盟批准，用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。此次批准，使Xalkori成为ROS1阳性非小细胞肺癌治疗领域唯一一个由生物标志物驱动的靶向抗癌药。ROS1重排为Xalkori提供了第二个有效治疗的患者亚群。Xalkori在该患者群体中的临床开发，也是辉瑞致力于通过生物标志物（ROS1重排）识别患者进而开展精准医疗的又一个典范。