晚期肺癌怎么“诊+治”，看MSKCC的临床试验总结

2016年，MGH更新了其基于1007名患者的非小细胞肺癌基因突变图谱(2016, AACR Jeffrey Engelman)。派图中EGFR敏感突变达到17%，ALK融合突变高达8%。KRAS突变达25%，未知突变36%。这些比例与MGH临床研究方向是直接相关联的。比如，MGH擅长EGFR，ALK靶向药物最新的临床试验，可能有更多年青的，非吸烟患者前往MGH，而这些因素在EGFR，ALK等的突变人群中相对富集。同时，MGH的数据更多的综合了临床伴随诊断的试剂盒的数据，使得未知突变基因的比例大大增加。因为伴随诊断试剂盒多用于一种或几种突变的检测，与NGS数据比，基因突变信息相对较少。比如，MGH就没有MET14号外显子突变的数据，只有MET过量表达的数据。

2017年，MSKCC发表的基于860名转移性肺腺癌的数据为我们提供了更多细节。特别可贵地是他们详细总结了诊断与他们相应的临床实践数据，为我们更好的结合诊断+用药提供了可贵的临床经验。

MSK运用的技术MSK-IMPACT （Memorial Sloan Kettering-Integrated MutationProfiling of Actionable Cancer Targets) 结合了杂交捕获和NGS测序的方法，从FFPE (formalin fixed paraffin embedded tissue)上直接读取数据，比起NCI的利用新鲜组织样品更简便，易行，能够更快的积累大量的数据。

在MSK-IMPACT的派图中，EGFR成了突变比例最高的，高达28%。这显然与MSK积极参与和主导了EGFR的新药临床试验有关，也与入组人群全部为晚期转移性肺癌，较高比例的非吸烟人群及较高比例的亚裔患者，而非吸烟人群，或亚裔患者EGFR敏感突变比例较高。在EGFR的突变人群里面，有19.4%是EGFR敏感突变，传统上可以从一代或二代的EGFRTKI获益。有高达5.5%是EGFR门控突变T790M，这应该多数属于一代或二代EGFRTKI用药后的耐药突变，可以用三代EGFR TKI AZD9291 克服。EGFR外显子20 突变占2.1%，这类突变对一代，二代EGFR TKI不应答，而在MSK的临床实践中也基本没有选择一代，二代的EGFR TKI。EGFR外显子20 插入突变有望被三代AZD9291 克服，相关临床试验年底也许会开始。还有1%的EGFR过量表达突变，这个可能对EGFR TKI应答有限，毕竟EGFR的TKI多数对野生型的EGFR活性较低。用EGFR的抗体也许更合理。

其次是比例较高的KRAS突变(25.3%)，还没有有效的靶向药。有高达接近1/3的患者在MSK进行了免疫疗法的治疗。

接下来就是占比例较小的ALK融合突变（3.8%），ROS 1融合突变 (2.6%)，RET融合突变 (1.7)，MET 过量表达或突变 (4.4%)，BRAF突变 (3.4%) 等，这些突变我们均有相应的靶向药物选择，有的已获FDA批准，有的还在临床试验中。

可靶向突变和突变之间的有效靶向应答差别是非常大的。OncoKB（Precision Oncology Knowledge Base）根据可靶向性的容易程度分成了四大类，有助于我们理解，选择相应的靶向药物。显然，这个分级是动态的，可变的。

结合MSK-IMPACT的数据与OncoKB的分型，得出如下柱形图。

级别类型I，包括EGFR，ALK， ROS1 突变，均有FDA批准的靶向药物和克服一代耐药性的二代甚至三代药物。高达92%的类型I患者使用了对应的匹配靶向药物。级别类型I的患者对免疫疗法应答有限，相应的，只有10%的患者接受过免疫疗法治疗。

级别类型2a，包括RET，BRAFV600E，MET过量表达或突变。这一类我们有有效的靶向药在临床试验中，但还没有获得FDA批准。有52%的类型2b患者获得了匹配靶向药物。同时临床数据显示，这一类型的临床获益比例与类型I相当，获益时间可能稍短。

级别类型2b，包括ERBBamp，BRCA1/2 缺失，TSC1/2缺失。这一类，我们有一些靶向药物选择，但对可能获益的信心不是很高。比如BRCA1/2 功能缺失突变也许可以用在卵巢癌获批的PARP抑制剂olaparib等，但还需要临床试验来证明其有效性。这一类型的患者获得匹配靶向药物治疗的比例只有17%。

级别类型3，包括其它的一些致癌突变，ERBB2突变，MAP2K1, FGFR3, PIK3CA, AKT1, ARAF, BRAFK601E 等。这类致癌突变的靶向药物选择很有限，多数还在开发的早中期。同时，他们不一定是单一的突变致癌因素。对于这部分患者，有高达接近1/3的患者，MSK推荐了免疫疗法，25%的患者使用了匹配靶向药物。

级别类型4，比例最高，包括KRAS突变，NF1抑癌基因的缺失，RAF1，EGFR 外显子20突变，MYC 缺失，MDM2 过量表达等。高达29% 的患者，MSK推荐了免疫疗法，并且最近的比例还在显著提高。只有2%的患者有匹配靶向药物选择。这一类型中象KRAS， NF1，MYC缺失等我们还没有靶向药，但EGFR外显子 20 插入突变，我们有三代EGFRTKI AZD9291 也许能够有效，不久的将来应该可以归于类型2b。MDM2过量表达，我们可以选择TP53-MDM2 的小分子抑制剂，也许将来可以升级到类型2b，或类型3。

最后，类型UMD (Unknown Mitogenic Drivers)，没有确定的致癌基因突变，或靶向基因突变，也就没有可靠的靶向药物选择（根据现有的理解）。这个类型的比例在MSK的患者中比例已经大幅降低（12%）。这个类型的人群TP53，STK11, KEAP1, KMT2D等突变的比例明显增加。算不算因祸得福，高达38%的这部分患者获得了免疫疗法治疗，是所有五种类型中最高的。根据以前报道的数据，这个类型对免疫疗法的应答应该还不错。