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2016年7月29日 承担首批仿制药质量和疗效一致性评价品种复核检验机构名单 28 总局办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价培训的通知 食药监办药化管函〔2016〕507号
2016年7月14日
27 总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2016年第120号） 2016年7月1日 《进口药品批件》有效期为12个月（征求意见稿为不超过6个月）附件：1.《进口药品批件》申请表2.进口药品批件3.审查意见表 25 总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号） 2016年5月26日 1、与征求意见稿相比，正式稿技术审评部分删除如下内容:对于已完成评审并报送食品药品监管总局后，核查中心转交检查或核查报告的品种，一致性评价办公室可结合转交的报告再次进行评审，形成追加意见经专家委员会审议后，报送食品药品监管总局。2、其他内容与征求意见稿基本一致 26 总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号） 2016年5月26日 1、明确了需要进行一致性评价的药品（化学药品新注册分类实施前批准上市的国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种）、时限要求（固定时限及赛跑机制）、申报参比制剂的单位（原研公司，国际公认的同种药物生产企业）、参比制剂评价机构（一致性评价办公室）、一致性评价需要研究关键质量属性（溶出曲线、晶型、处方、粒度）
2、有参比制剂：按照CFDA公告2015年第257号及通告2016年第61号展开生物等效性研究
3、无参比制剂：开展临床有效性试验
4、申请BE豁免：按照通告2016年第87号开展，报一致性评价办公室审核。
5、申报程序：药品生产企业完成一致性评价研究后，按照公告2016年第105号申报。
6、国产仿制药：省局接受资料（包括补充申请），研制现场核查和生产现场检查、抽取连续生产的三批样品送检，完成所有工作报一致性评价办公室。
7、视为通过一致性评价：原文件第十一及十二项。
8、检验复核：由CFDA指定检验机构或者检验机构向一致性评价办公室申请经CFDA批准。
9、2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录（289个品种） 23 总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号） 2016年5月19日 1、与征求意见稿对比，对生物等效豁免提供资料要求不同：正式稿提到高溶解性、高渗透性数据支持可以使用文献资料证明。征求意见稿未提到可以采用文献资料证明上述内容。
2、其他内容基本与征求意见稿一致。 24 总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告（2016年第99号） 2016年5月19日 与征求意见稿内容基本一致 22 总局关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告(2016年第78号） 2016年4月29日 1、验证前检查2、测量工具3、技术要求4、机械验证周期5、溶出度仪机械验证参数列表6、溶出度仪机械性能验证记录参考模板 19 关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项（征求意见稿） 2016年4月12日 1、化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
2、凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。
3、描述了需要深入对比研究指标：处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标及固体制剂溶出曲线。
4、复核检验由一致性评价办公室指定的药品检验机构进行（名单另行公布）；采取体外溶出试验方法进行一致性评价的品种，同时进行体外溶出曲线的复核。
5、首次公开了2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录（292个仿制药品种） 21 食品药品监管总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的意见 2016年4月12日 1、以药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参考《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》选择参比制剂。2、药品生产企业可通过备案的方式选择参比制剂。生产企业填写《参比制剂备案表》（附件1);撰写《综述资料》（附件4)，详述参比制剂选择理由；提交所生产品种现行有效的批准证明文件，生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。3、行业协会填写《参比制剂推荐表》（附件2);撰写《综述资料》（附件4),详述参比制剂选择理由；提交行业协会资质证明复印件、推荐过程记录与说明、相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件。4、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动申报作为参比制剂。生产企业填写《参比制剂申报表》（附件3)；撰写《综述资料》（附件4)，详述参比制剂选择理由；提供申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明。5、进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。6、原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料，具体要求见《原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求》（附件5)。 20 人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿） 2016年4月8日 1、当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：所用辅料（不推荐使用大量表面活性剂）对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不应有影响。BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成（辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著）。实现难度太大，即使二者处方比例相同可以实现，不同厂家的同一辅料亦对固体制剂的溶出特性有一定影响。
2、BCS的生物豁免对下列情况不适用：治疗范围狭窄的药品及口腔吸收制剂。
3、生物等效豁免应提供的资料：高溶解性、高渗透性、快速溶出和曲线相似性的数据支持。 18 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制药口服画体制剂一致性评价申报资料要求意见 2016年3月28日 1、总局发布一致性评价品种名单2、企业参照《普通口服面体制剂参比制剂选择和确定指导原则》选择参比制剂。参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》执行。开展生物等效性研究的，按照食品药品监管总局《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号）进行备案。2、对为开展一致性评价而变更处方、工艺等已获批准事项的仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照本工作程序执行。3、工艺未变更：提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）改变处方工艺：参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料。4、国产仿制药审批程序：省局负责一致性评价资料形式审核，符合要求，俎织研制现场核查和生产现场检查,现场抽样送一致性办公室指定药检所复核，由省局进行临床数据核查。省局将形式审查意见、研制现场核查报告、生产现场检查报告、境内临床研究核查报告、复核检验结果及申报资料进行汇总初审，并将初审意见和相关资料送交一致性评价办公室。一致性评价办公室得出一致意见,将资料一并报送总局。总局对评价结果及时公示。对通过补充申请的，发给《药品补充申请批件》，视为通过一致性评价。 17 总局办公厅公开征求药物溶出仪机械验证指导原则的意见 2016年3月25日 1、溶出仪的机械验证2、机械验证的周期3、机械验证前的检查4、机械验证流程 16 总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号） 2016年3月18日 1、参比制剂首选国内上市的原研药品。2、进口原研药品（证明与原产国上市药品一致），原研企业地产化药品（需证明与原产国上市药品一致）。3、若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂。4、若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。5、企业自行选择参比制剂，报一致性评价办公室备案。自备案日起，一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。需要境外购买原研产品的，可以选择一次性进口。6、普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则与征求意见稿内容相同。7、生物等效性研究：主要包括研究总体设计（例如，对于口服常释制剂，仅需进行空腹、餐后生物等效性研究的条件）和常见剂型的生物等效性研究(例如采用非最高规格的常释制剂进行生物等效性研究需满足条件,其他规格常释制剂的生物等效性试验可豁免条件） 15 总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见 2016年3月10日 1、适用范围：用于注册研究及质量一致性评价对照药品2、申请程序：申请人报送资料到省局，省局进行审核，并出具审核意见表。申请人将资料及审核意见报送国家局受理部门审查，受理部门对资料进行形式审查，符合要求，报送国家总局，总局进行审查，符合要求的，发给《进口药品批件》。不符合要求的，发给《审批意见通知件》。3、资料提交：登记证明文件（如营业执照等），《药品生产许可证》及变更记录页本。书面申请报告，内容包括申请所符合的情形、申请进口的原因和依据，申请进口的药品国外上市情况、申请进口药品的数量及使用方案。进口药品国外已获准上市证明及合法来源证明文件（购货发票，或药品生产企业出具的赠送证明等）进口临床试验对照药品的,还需提供该药品说明书、质量标准、出厂检验报告书。4、《进口药品批件》进口时限不超过6个月，并不得作为他用。5、用于临床试验的对照药品，应当按照申请人提供的药品标准进行口岸检验。 14 国务院办公厅关于开展仿制药质量和效一致性评价的意见国办发〔2016〕8号 2016年3月5日 1、化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。2、参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。3、原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。4、企业完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料一并向总局提交相关药品注册补充申请。国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照《药品注册管理办法》申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。5、通过一致性评价的品种，允许在药品说明书做标示、享受医倮支持和优先采购。6、对药品生产企业自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准,供一致性评价研究使用。 13 国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号） 2015年12月1日 1、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE试验研究。
2、在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。
3、申请人进行化学药BE试验，可登陆备案平台，网址：www.chinadrugtrials.org.cn），按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。
4、BE试验完成后，由注册申请人向食品药品监管部门提出药品注册申请并提交相关资料。
5、各省（自治区、直辖市）局负责对本行政区域内BE试验的日常监督管理、数据核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省局负责同志签发报国家局。
6、药品审评中心在技术审评过程中，可以对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验；并向社会公开真实性方面存在的问题；必要时予以立案调查，追究相关人责任。
7、对2015年12月1日前已受理的相关化学药注册申请，注册申请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BE试验，也可以主动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BE试验。
8、2015年12月1日起，我局不再受理符合本公告规定情形的化学药开展BE试验的注册申请。 12 国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年第231号) 2015年11月18日 1、对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。2、参比制剂首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物。药品生产企业自行选择的参比制剂，需报食品药品监管总局备案。3、采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。4、无参比制剂需进行临床有效性试验5、国内获准上市的仿制药，可以国外药品生产企业已在欧盟、美国注册申报的相关资料为基础，按照《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。6、对企业自行购买尚未在国内上市的参比制剂，食品药品监管总局批准一次性进口，供一致性评价研究使用。7、同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。 11 国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告（2015年第221号） 2015年11月6日 本规定自2015年12月1日起实施 10 食品药品监管总局办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知食药监办药化管函〔2015〕663号 2015年10月30日 参比制剂选择：
1、首选国内上市的原研药品2、国内有本地化和进口原研产品，优选进口原研产品3、原研药品未在国内上市，选择在国外上市（优选在欧盟及美国被列为参比制剂的）的原研药品4、国际公认参比制剂（选择思路参考原研选择思路）曲线比较及方法建立：推荐：桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟（低至高）2、溶出介质PH值（如药物在溶出介质中稳定，推荐使用不少于3种pH值的溶出介质）及体积选择（500ml、900ml或1000ml）3、溶出曲线时间点选择4、条件优化（在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。）5、方法学验证6、F2因子法适用范围（同剂型、同规格的制剂）人体生物等效性研究：1、常用生物样本分析方法及验证2、等效性试验设计，包括试验分组、给药剂量、取样、药代动力学参数计算、数据处理及等效性判断标准等 9 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见国发〔2015〕44号 2015年8月18日 1、质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。
2、在国家药典中标注药品标准起草企业的名称，激励企业通过技术进步提高上市药品的标准和质量。
3、由省局受理、总局审评审批的药品注册申请，调整为总局网上集中受理。
4、允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。
5、实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批。
6、将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。 8 普通口服面体制剂溶出度试验技术指导原则 2015年2月5日 1、无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。2、创新药：如果拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异，应比较两种处方的溶出曲线并进行生物等效性试验。3、仿制药：如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异,但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。4、药品上市后发生较小变更时，一般采用单点溶出度试验就可以确认其是否未改变药品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲线比较。5、对于多规格药品，溶出度比较试验还可用于申请小剂量规格药品体内生物等效性试验的豁免。6、新增规格药品生物等效豁免与否，取决于新增规格与原进行了关键生物等效性试验规格药品的溶出曲线比较结果及处方俎成的相似性。 7 天津市开展仿制药质量一致性评价工作 2014年6月3日 1、天津市食品药品监督管理局对在国家食品药品监督管理总局规定时限内未通过质量一致性评价的品种,要求企业暂停生产;对药品批准文号有效期届满时仍未通过质量一致性评价的品种，不予再注册，并报总局注销批准文号。2、对通过质量一致性评价的品种，要求各区（县）分局、滨海新区局将该品种经核准的处方、工艺、质量标准纳入相应企业的日常监管档案并作为监督检查的依据，加强日常监管和监督抽验，确保企业按照核准的处方、工艺、质量标准俎织生产。3、药品生产企业作为开展作为仿制药质量一致性研究的主体要以总局已公布评价方法和标准的品种为重点，积极开展仿制药质量一致性评价工作,在规定时限内完成研究工作并递交相关资料。 6 国家食品药品监督管理总局公开征求仿制药质量一致性评价有关指导原则等意见 2014年1月29日 意见反馈截止时间为2014年3月31日 5 国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知 2013年7月11日 涉及75个化学仿制药，制定评价方法的任务分发给中国食品药品检定研究院、其他指定省药检所及市药检所。 4 国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知（国食药监注〔2013〕34号） 2013年3月16日 与227号文件征求意见稿内容基本一致 3 国家食品药品监督管理局注册司关于征求《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿）》意见的通知（食药监注函[2012]227号） 2012年11月22日 1、以基药目录中用药人群广、销量大、生产企业多的为试点，先试行再推进。2、首先开展口服面体制剂的一致性评价；其次开展注射剂的一致性评价；最后开展其他剂型的一致性评价。3、国家局对专项办公室提交的各品种参比制剂及质量一致性评价方法和标准进行审核，符合要求的，对外公布。4、以企业为主体，按照国家食品药品监督管理局公布的评价方法和标准，以参比制剂为对照药品，开展仿制药质量一致性评估。5、企业完成评估后将研究资料及样品报所在地省局。6、对需要变更处方、工艺等的，可将相关变更研究资料（见《药品注册管理办法》)和一致性评价研究资料一并上报省局。7、拟定了由中检院俎织专家委员会在审查一致性评价资料时一并审查处方、工艺变更的工作流程。药审中心将参加专家委员会，一并负责相关技术审查工作。8、省局进行生产现场核查，连续抽取三批样品送指定的药检所复核。9、省局收到药检所复核结果后，将研究资料及检验报告一并报专项办公室。 2 国家药品安全“十二五”规划解读 2012年3月9日 2007版《药品注册管理办法》施行之前，我国部分仿制药质量与原研药品存在显著差异，原因如下：1、在原辅料来源的选择、原料晶型控制、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够。2、部分企业仿制药与原研药的比对研究不够全面深入。3、个别药品生产企业不严格执行GMP要求，在起始物料选择、生产过程以及终产品的控制上不够严格。4、早期对仿制药的审评标准不够严格。 1 国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知国发[2012]5号 2012年1月20日 1、评价对象：《药品注册管理办法》（2007年修订版）施行（即2007年10月1日）前批准的仿制药。2、完成时限：上述仿制药需在2015年前完成一致性评价工作。
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2、最全仿制药质量与疗效一致性评价研究内容解读；
3、最新最全仿制药质量与疗效一致性评价工作流程。