原创 | 赛诺菲牵手Exscientia开发双特异小分子药物

今天赛诺菲宣布将出资2.5亿欧元与Exscientia合作开发双特异小分子糖尿病药物。Exscientia将设计与糖尿病、NASH、减肥等代谢病相关的所谓双特异小分子药物，赛诺菲将不仅在化合物合成上寄予支持，还全部负责临床前和临床开发。现在双方选择了45个代谢病靶点，约1000种双靶点组合。Exscientia号称有技术可以筛除无法成药分子，目标是设计分子量小于500的双靶点药物。在此之前Exscientia曾与大日本住友合作开发中枢双特异药物，现在还与Evotac合作开发免疫疗法药物。

他们所说的双特异小分子药物与通常说的双特异抗体有本质区别。双特异抗体不仅与两个靶点结合，还在空间上把两个靶点拉到一起。而Exscientia的双特异小分子药物只是一个分子分别与两个靶点结合并调控其功能，类似既能开啤酒又能开红酒的多功能开瓶器。这是一个很老的概念，以前一般叫做多靶点药物。这个理念有几个根据。一是很多疾病仅抑制一个靶点效果有限、需要组合疗法治疗，比如大家熟知的合成致死概念。二是很多老药本身和多个靶点结合、尤其是中枢药物，而后来设计的选择性更好药物反而疗效欠佳。三是很多靶点有替代靶点，必须同时抑制该靶点和其代替靶点才能彻底阻断其功能。

理性多靶点药物设计已经存在很多年，但成功的例子有限。我只能想到HER2/EGFR双抑制剂Lapatinib和CLL药物Bendamustine，主要障碍是分子太大、药代性质差。要一个分子同时与两个蛋白结合显然与这两个蛋白的相似程度有关。设计D2/D3双特异配体非常容易，可能找到只与D2结合没有D3活性的分子是更大的技术障碍。但设计DPP4/SGLT2双抑制剂则不是一个容易的事情。因为二个蛋白结合腔几乎没有类似之处，双特异配体基本就得是两个配体的偶联物，分子量和其它理化性质将非常差。

从公布的信息看他们并非想使用新靶点，而是利用已知成药靶点。现在糖尿病患者通常需要服用多种药物，所以这个策略的一个目的是减少药片数量。但是目前的支付环境对这种创新的接纳程度有限。现在很多糖尿病药物已经专利过期，多吃一种药虽然麻烦点但价格会便宜很多。当然另一个方向是寻找新的协同组合，但这方面双特异配体和固定组分复方比较优势有限。后者可以根据患者耐受情况调节比例而双特异配体的比例是恒定的1：1。另外寻找已知药物有协同效应的组合本身也并非易事。以前有个专门干这个工作的公司叫做CombinatoRx，后来几经到手现在已被做仿制药的Epirus收购。

Exscientia的CEO Andrew Hopkins是新药研发领域较有影响的人物，曾经提出配体效率、网络药理学等新概念。他也是最早参与整理现有成药靶点的科学家之一，当然也提出过理性设计多靶点药物的理念。但是这个双特异小分子药物策略实在阻力有余、回报不足。赛诺菲花2.5亿参与这个活动说明糖尿病真是没有优质新项目了。