April Chen
新浪医药专栏作者，Previous CRA, current Pharmacology MS,future unknown. Interest in BiotechPharma R&D,patent,marketing and M&A.
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非霍奇金淋巴癌NHL是B细胞或T细胞发生的一组异质性恶性肿瘤。在美国恶性血液肿瘤中属于发病率第一的疾病。
Sources: American Cancer Society
其中B细胞是最常见的NHL类型，占约85%。根据疾病特点可大致分为两种：惰性和侵袭性。
惰性淋巴瘤特点是：生存期长；对很多治疗反应迅速；标准治疗难以治愈；
侵袭性淋巴瘤特点是：不经治疗进展迅速，标准化疗治愈率高。
多数非霍奇金淋巴瘤在诊断时已经有播散。仅有10%～30%的病人，疾病局限于一个区域。
B细胞淋巴癌：85%非霍奇金淋巴癌，又分为惰性B细胞淋巴瘤、侵略性B细胞淋巴瘤；
T细胞淋巴瘤：又分为惰性T细胞淋巴瘤、侵略性T细胞淋巴瘤。
更详细分类如下：
➤滤泡性淋巴瘤
20%非霍奇金淋巴癌
70%惰性非霍奇金淋巴癌淋巴癌
中位生存期8-15年
10年生存率62%
多聚集于淋巴结，但与脾脏骨髓有关
➤边缘区淋巴瘤
12%B细胞淋巴癌
10年生存率64%
➤淋巴母细胞淋巴瘤
侵略性B细胞淋巴瘤➤弥漫大B细胞淋巴瘤
30%非霍奇金淋巴癌
10年生存率46%
➤套细胞淋巴瘤
6%非霍奇金淋巴癌
中位生存期3-5年
10年生存率34%
➤纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤
➤滤泡大细胞淋巴瘤
➤淋巴瘤样肉芽肿
➤血管内大B细胞淋巴瘤
➤淋巴瘤样肉芽肿
➤多态移植后淋巴增生异常
➤真性组织细胞性淋巴瘤
➤原发性渗出性淋巴瘤
惰性性T细胞淋巴瘤 ➤原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 侵略性T细胞淋巴瘤 ➤间变性大细胞淋巴瘤➤淋巴结外侵犯自然杀伤/T细胞淋巴瘤
➤血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
➤外周T细胞淋巴瘤
➤肠病型T细胞淋巴瘤
➤淋巴母细胞性淋巴瘤
➤成人T细胞淋巴瘤
美国非霍奇金淋巴癌患者分类（2016年）
由于初期无症状，一开始都是等等看得策略。
滤泡性淋巴瘤治疗方案
弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗方案
FDA已批准非霍奇金淋巴癌治疗药物
主要适应症
药物类型
通用名/公司/商品名
上市时间
所有非霍奇金淋巴癌适应症
CD20单抗
Rituximab/Roche/Rituxan
1997 (US) 1998 (5EU) 2001 (JP)
小分子
bendamustine hydrochloride
US: Teva/Treanda
5EU: Mundipharma/Levact
JP : Treakisym
2008 (US) 2010 (5EU) 2010 (JP)
滤泡性淋巴癌
FL
CD20单抗
Obinutuzumab/Roche/Gazyva
2013 (US) 2014 (5EU)
CD20单抗
ADC
ibritumomab tiuxetan/Spectrum Pharmaceuticals/Zevalin
2002 (US) 2004 (5EU) 2008 (JP)
小分子
idelalisib/Gilead Sciences/Zydelig
2014 (US) 2014 (5EU) 2017 (JP, anticipated)
套细胞淋巴瘤
MCL
小分子
bortezomib/Millennium/Velcade
2006 (US)
小分子
lenalidomide/Celgene/Revlimid
2013 (US)
小分子
ibrutinib/Pharmacyclics (AbbVie) and Janssen/Imbruvica
2013 (US) 2014 (5EU) 2016 (JP, anticipated)
非霍奇金淋巴瘤市场主要竞争者
首先要说的是目前NHL治疗的核心——重磅炸弹药物，靶向CD20单抗，Rituximab，至今被FDA批准适应症包括：
单药用于难治/复发的低分度或滤泡性CD20阳性NHL
联合化疗作为滤泡性CD20阳性NHL一线治疗，若有持续应答，可作为单药维持治疗
单药用于低分度CD20阳性且在使用CVP化疗后无疾病进展的NHL维持治疗
与CHOP化疗联用作为CD20阳性弥漫大B细胞NHL一线治疗
与FC化疗联用作为CD20阳性慢性淋巴白血病一线治疗或复发后二线治疗
TNF治疗后无效的类风湿性关节炎
多血管炎肉芽肿(GPA)(Wegener's Granulomatosis)和与糖皮质激素联用于显微镜下多血管炎(MPA)
与Biogen合作的两个产品：Rituxan和Gazyva。罗氏和Biogen的合作以及最初进入NHL适应症得追溯到2003年Genentech和Idec Pharmaceuticals的Rituxan合作研发，而后这两个公司分别在2009和2003年被罗氏和Biogen买下，并继续开发Rituxan，Biogen享有40%的美国市场收益。在Biogen买下IDEC前，此公司正在下一代CD20单抗——Gazyva的研发，两公司也延续此药的合作开发非霍奇金淋巴癌治疗在Rituximab的批准有了新的突破，总生存率应答率等都有显著性提高，目前作为与化疗药联合的一线治疗方案适用于4种主要的B细胞非霍奇金淋巴瘤。
Gazyva(obinutuzumab),obinutuzumab是第二代anti-CD20单抗，通过糖基化技术增加了抗体FcγRIIIa的亲和力，进而增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），削弱补体依赖性细胞毒作用（CDC）。
2016年2月FDA批准obinutuzumab+bendamustine联用后obinutuzumab单用维持治疗于难治或复发于包含rituximab疗法的治疗滤泡性淋巴癌患者。Gazyva在CLL和FL与Rituxan头对头的III期临床试验中都显示优效，然而在III期与CHOP联用与Rituximab头对头用于DLBCL一线治疗的结果显示疗效类似。
罗氏CD20管线发展策略
首先为了保护已有的市场份额，静脉注射由更方便的肌肉注射取代。第二是希望用第二代CD20单抗obinutuzumab不只是只置于Rituxan失败后的治疗选择，而是取而代之，作为新的一线疗法主心骨。根据一些KOL经验，CD20单抗因良好的安全性和有效性，显示在滤泡性淋巴瘤比化疗药有好更好的生存优势。Obinutuzamab和艾伯维的Venetoclax Bcl-2抑制剂联用，能通过机制上的互补达到细胞死亡目的。
罗氏的目标还是放在更多患者人群的惰性NHL
罗氏NHL临床试验计划
Biogen并无心在淋巴瘤领域里继续奋战，除了obinutuzumab用于惰性NHL的III期试验并无其他产品。
艾伯维两大产品enclexta和mbruvica分别于罗氏和强生合作。
而强生目前NHL管线中也只专注将Imbruvica向一线用药推进。Imbruvica （Ibrutinib）是首个口服Bruton激酶抑制剂，2006年4月，Pharmacyclics从Celera Genomics买下开发权，并在2013年获得FDA批准用于MCL和chronic lymphocytic leukemia(CLL)。2011年杨森加入北美和欧洲市场商业化合作。2017年1月19日，Imbruvica被批准用于复发于至少CD20治疗和系统治疗的边缘区淋巴瘤患者，是首个用于MZL患者的口服药。
而之前与Millennium/Takeda合作的Velcade不仅适应症被Imbruvica覆盖，且Velcade仿制药将于2017年第二季度进入美国市场。
Celgene的沙利度胺类似物，2005年首次被FDA批准用于骨髓异常增生综合征，而后用于治疗多发骨髓瘤，直到2013年被批准用于难治/复发于接受过bortezomib(硼替佐米)治疗的套细胞淋巴瘤患者。现在正在进行其他多种非霍奇金淋巴癌包括FL、MCL以及DLBCL的维持治疗和DLBCL一线治疗的III期临床试验。最大的顾虑是作为沙利度胺的类似物，毒性显著。
Celgene淋巴瘤管线产品
▍1.市场机遇
套细胞淋巴瘤是最为凶险的NHL之一，很少患者能对一线化疗应答，Imbruvica、Zydelig以及Gazyva都在瞄准这一市场。在2013年11月Imbruvica批准用于复发套细胞淋巴瘤患者能显著提高PFS迅速占领了市场份额。
▍2.惰性NHL——摆脱化疗
患者虽然能对一二线治疗能取得应答，但是多数还是会复发，治愈率依然低。rituximab-化疗药的组合疗法已显示了OS优势,新产品的市场机会是替代化疗药能与Rituximab组合也显示同等有效，而更好的安全性是卖点。例如Imbruvica (ibrutinib)和或加上Revlimid寻求机会向一线疗法挑战。
▍3.提高DLBCL一线治疗复发后的治愈和生存率
相对于其他B细胞NHL，DLBCL患者在一线R-CHOP治疗后取得长期完全缓解的的几率很高，50-70%可以取得完全缓解，但仍然有30-50%的患者复发后预后很差。一些KOLs寄希望于Imbruvica可以拓展适应症用于DLBCL。但Kite的CAR-T候选药物axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）也来势汹汹。在一项关键研究中达到了主要终点。试验结果将可能使得Kite抢在其他CAR-T竞争对手之前寻求美国FDA批准，尤其是瑞士Novartis（NVS）公司。Axicabtagene ciloleucel正在侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中进行研究。Kite表示，ZUMA-1研究显示，接受单次输注药物的101例患者中，82％的患者肿瘤缩小了一半。同时，研究结果表明CAR-T治疗对于多种类型侵袭性NHL的患者群体有效，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）以及转化性滤泡淋巴瘤(TFL)。根据研究数据，一次输注6个月后，41％的患者获得了阳性肿瘤反应，而36％的患者达到完全缓解。总生存期估计为6.6个月，但Kite表示，迄今为止超过一半的患者在输注近9个月后仍然存活。
ZUMA-1试验有效性结果
安全性方面：两例被证实与Kite的axicabtagene ciloleucel相关的死亡病例分别是嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症和心脏骤停。第三例肺栓塞死亡被认为与试验不相关。此外，最常见的3级或更严重的不良事件包括贫血（43％），中性粒细胞减少（39％），嗜中性粒细胞计数减少（32％），发热性中性粒细胞减少（31％），白细胞计数减少（29％），血小板减少症（24％），脑病（21％）和淋巴细胞计数减少（20％）。
该研究的首席研究员和佛罗里达州Moffitt癌症中心免疫细胞治疗项目研究主任Frederick Locke表示，“Kite的研究结果表明，axicabtagene ciloleucel可能成为难治性侵袭性淋巴瘤患者的新标准治疗“。但是也有一些KOL认为，现在还有点太过乐观，安全性和更长时间的有效性仍然需要继续考量。
以CD20单抗为核心的一线疗法还将继续以替代化疗的目的继续前进，在组合疗法中再加入Venclexta还是Imbruvica？对于未来的市场机会，KOL们对目前 Imbruvica的良好安全性报以更多拓展适应症的希望，Kite的axicabtagene ciloleucel加入也许会在疗效上有更大突破。
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