非霍奇金淋巴癌市场机会:罗氏CD20管线后还有什么期待?

来源: 新浪医药/sinayiyao

April Chen

新浪医药专栏作者,Previous CRA, current Pharmacology MS,future unknown. Interest in BiotechPharma R&D,patent,marketing and M&A. 


   

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非霍奇金淋巴癌NHL是B细胞或T细胞发生的一组异质性恶性肿瘤。在美国恶性血液肿瘤中属于发病率第一的疾病。


Sources: American Cancer Society


其中B细胞是最常见的NHL类型,占约85%。根据疾病特点可大致分为两种:惰性和侵袭性。


惰性淋巴瘤特点是:生存期长;对很多治疗反应迅速;标准治疗难以治愈;


侵袭性淋巴瘤特点是:不经治疗进展迅速,标准化疗治愈率高。


多数非霍奇金淋巴瘤在诊断时已经有播散。仅有10%~30%的病人,疾病局限于一个区域。


非霍奇金淋巴癌的分类


B细胞淋巴癌85%非霍奇金淋巴癌,又分为惰性B细胞淋巴瘤、侵略性B细胞淋巴瘤;


T细胞淋巴瘤:又分为惰性T细胞淋巴瘤、侵略性T细胞淋巴瘤。


更详细分类如下:


惰性B细胞淋巴瘤

滤泡性淋巴

20%非霍奇金淋巴癌

70%惰性非霍奇金淋巴癌淋巴癌

中位生存期8-15年

10年生存率62%

多聚集于淋巴结,但与脾脏骨髓有关

边缘区淋巴瘤

12%B细胞淋巴癌

10年生存率64%

淋巴母细胞淋巴瘤

侵略性B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤

30%非霍奇金淋巴癌

10年生存率46%

套细胞淋巴瘤

6%非霍奇金淋巴癌

中位生存期3-5年

10年生存率34%

纵隔(胸腺)的大B细胞淋巴瘤

滤泡大细胞淋巴瘤

淋巴瘤样肉芽肿

血管内大B细胞淋巴瘤

淋巴瘤样肉芽肿

多态移植后淋巴增生异常

真性组织细胞性淋巴瘤

原发性渗出性淋巴瘤

惰性性T细胞淋巴瘤 ➤原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 侵略性T细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤

➤淋巴结外侵犯自然杀伤/T细胞淋巴瘤

➤血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

➤外周T细胞淋巴瘤

➤肠病型T细胞淋巴瘤

➤淋巴母细胞性淋巴瘤

➤成人T细胞淋巴瘤


美国非霍奇金淋巴癌患者分类(2016年)



非霍奇金淋巴癌的诊断


由于初期无症状,一开始都是等等看得策略。


滤泡性淋巴瘤治疗方案



弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗方案


 

FDA已批准非霍奇金淋巴癌治疗药物

主要适应症

药物类型

通用名/公司/商品名

上市时间

所有非霍奇金淋巴癌适应症

CD20单抗

Rituximab/Roche/Rituxan

1997 (US) 1998 (5EU) 2001 (JP)

小分子

bendamustine hydrochloride

US: Teva/Treanda

5EU: Mundipharma/Levact

JP : Treakisym

2008 (US) 2010 (5EU) 2010 (JP)

滤泡性淋巴癌

FL

CD20单抗

Obinutuzumab/Roche/Gazyva

2013 (US) 2014 (5EU)

CD20单抗

ADC

ibritumomab tiuxetan/Spectrum Pharmaceuticals/Zevalin

2002 (US) 2004 (5EU) 2008 (JP)

小分子

idelalisib/Gilead Sciences/Zydelig

2014 (US) 2014 (5EU) 2017 (JP, anticipated)

套细胞淋巴瘤

MCL

小分子

bortezomib/Millennium/Velcade

2006 (US)

小分子

lenalidomide/Celgene/Revlimid

2013 (US)

小分子

ibrutinib/Pharmacyclics (AbbVie) and Janssen/Imbruvica

2013 (US) 2014 (5EU) 2016 (JP, anticipated)


非霍奇金淋巴瘤市场主要竞争者



目前NHL市场最大赢家还是罗氏


首先要说的是目前NHL治疗的核心——重磅炸弹药物,靶向CD20单抗,Rituximab,至今被FDA批准适应症包括:


单药用于难治/复发的低分度或滤泡性CD20阳性NHL


联合化疗作为滤泡性CD20阳性NHL一线治疗,若有持续应答,可作为单药维持治疗


单药用于低分度CD20阳性且在使用CVP化疗后无疾病进展的NHL维持治疗


与CHOP化疗联用作为CD20阳性弥漫大B细胞NHL一线治疗


与FC化疗联用作为CD20阳性慢性淋巴白血病一线治疗或复发后二线治疗


TNF治疗后无效的类风湿性关节炎


多血管炎肉芽肿(GPA)(Wegener's Granulomatosis)和与糖皮质激素联用于显微镜下多血管炎(MPA)


与Biogen合作的两个产品:Rituxan和Gazyva。罗氏和Biogen的合作以及最初进入NHL适应症得追溯到2003年Genentech和Idec Pharmaceuticals的Rituxan合作研发,而后这两个公司分别在2009和2003年被罗氏和Biogen买下,并继续开发Rituxan,Biogen享有40%的美国市场收益。在Biogen买下IDEC前,此公司正在下一代CD20单抗——Gazyva的研发,两公司也延续此药的合作开发非霍奇金淋巴癌治疗在Rituximab的批准有了新的突破,总生存率应答率等都有显著性提高,目前作为与化疗药联合的一线治疗方案适用于4种主要的B细胞非霍奇金淋巴瘤。


Gazyva(obinutuzumab),obinutuzumab是第二代anti-CD20单抗,通过糖基化技术增加了抗体FcγRIIIa的亲和力,进而增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),削弱补体依赖性细胞毒作用(CDC)。


2016年2月FDA批准obinutuzumab+bendamustine联用后obinutuzumab单用维持治疗于难治或复发于包含rituximab疗法的治疗滤泡性淋巴癌患者。Gazyva在CLL和FL与Rituxan头对头的III期临床试验中都显示优效,然而在III期与CHOP联用与Rituximab头对头用于DLBCL一线治疗的结果显示疗效类似。


罗氏CD20管线发展策略



首先为了保护已有的市场份额,静脉注射由更方便的肌肉注射取代。第二是希望用第二代CD20单抗obinutuzumab不只是只置于Rituxan失败后的治疗选择,而是取而代之,作为新的一线疗法主心骨。根据一些KOL经验,CD20单抗因良好的安全性和有效性,显示在滤泡性淋巴瘤比化疗药有好更好的生存优势。Obinutuzamab和艾伯维的Venetoclax Bcl-2抑制剂联用,能通过机制上的互补达到细胞死亡目的。


罗氏的目标还是放在更多患者人群的惰性NHL



罗氏NHL临床试验计划



Biogen并无心在淋巴瘤领域里继续奋战,除了obinutuzumab用于惰性NHL的III期试验并无其他产品。


艾伯维两大产品enclexta和mbruvica分别于罗氏和强生合作。



而强生目前NHL管线中也只专注将Imbruvica向一线用药推进。Imbruvica (Ibrutinib)是首个口服Bruton激酶抑制剂,2006年4月,Pharmacyclics从Celera Genomics买下开发权,并在2013年获得FDA批准用于MCL和chronic lymphocytic leukemia(CLL)。2011年杨森加入北美和欧洲市场商业化合作。2017年1月19日,Imbruvica被批准用于复发于至少CD20治疗和系统治疗的边缘区淋巴瘤患者,是首个用于MZL患者的口服药。


而之前与Millennium/Takeda合作的Velcade不仅适应症被Imbruvica覆盖,且Velcade仿制药将于2017年第二季度进入美国市场。


Celgene的沙利度胺类似物,2005年首次被FDA批准用于骨髓异常增生综合征,而后用于治疗多发骨髓瘤,直到2013年被批准用于难治/复发于接受过bortezomib(硼替佐米)治疗的套细胞淋巴瘤患者。现在正在进行其他多种非霍奇金淋巴癌包括FL、MCL以及DLBCL的维持治疗和DLBCL一线治疗的III期临床试验。最大的顾虑是作为沙利度胺的类似物,毒性显著。


Celgene淋巴瘤管线产品



市场机会——Imbruvica在前,Kite在后


1.市场机遇


套细胞淋巴瘤是最为凶险的NHL之一,很少患者能对一线化疗应答,Imbruvica、Zydelig以及Gazyva都在瞄准这一市场。在2013年11月Imbruvica批准用于复发套细胞淋巴瘤患者能显著提高PFS迅速占领了市场份额。


2.惰性NHL——摆脱化疗


患者虽然能对一二线治疗能取得应答,但是多数还是会复发,治愈率依然低。rituximab-化疗药的组合疗法已显示了OS优势,新产品的市场机会是替代化疗药能与Rituximab组合也显示同等有效,而更好的安全性是卖点。例如Imbruvica (ibrutinib)和或加上Revlimid寻求机会向一线疗法挑战。


3.提高DLBCL一线治疗复发后的治愈和生存率


相对于其他B细胞NHL,DLBCL患者在一线R-CHOP治疗后取得长期完全缓解的的几率很高,50-70%可以取得完全缓解,但仍然有30-50%的患者复发后预后很差。一些KOLs寄希望于Imbruvica可以拓展适应症用于DLBCL。但Kite的CAR-T候选药物axicabtagene ciloleucel(KTE-C19)也来势汹汹。在一项关键研究中达到了主要终点。试验结果将可能使得Kite抢在其他CAR-T竞争对手之前寻求美国FDA批准,尤其是瑞士Novartis(NVS)公司。Axicabtagene ciloleucel正在侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中进行研究。Kite表示,ZUMA-1研究显示,接受单次输注药物的101例患者中,82%的患者肿瘤缩小了一半。同时,研究结果表明CAR-T治疗对于多种类型侵袭性NHL的患者群体有效,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)以及转化性滤泡淋巴瘤(TFL)。根据研究数据,一次输注6个月后,41%的患者获得了阳性肿瘤反应,而36%的患者达到完全缓解。总生存期估计为6.6个月,但Kite表示,迄今为止超过一半的患者在输注近9个月后仍然存活。


ZUMA-1试验有效性结果



安全性方面:两例被证实与Kite的axicabtagene ciloleucel相关的死亡病例分别是嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症和心脏骤停。第三例肺栓塞死亡被认为与试验不相关。此外,最常见的3级或更严重的不良事件包括贫血(43%),中性粒细胞减少(39%),嗜中性粒细胞计数减少(32%),发热性中性粒细胞减少(31%),白细胞计数减少(29%),血小板减少症(24%),脑病(21%)和淋巴细胞计数减少(20%)。


该研究的首席研究员和佛罗里达州Moffitt癌症中心免疫细胞治疗项目研究主任Frederick Locke表示,“Kite的研究结果表明,axicabtagene ciloleucel可能成为难治性侵袭性淋巴瘤患者的新标准治疗“。但是也有一些KOL认为,现在还有点太过乐观,安全性和更长时间的有效性仍然需要继续考量。


结 语


以CD20单抗为核心的一线疗法还将继续以替代化疗的目的继续前进,在组合疗法中再加入Venclexta还是Imbruvica?对于未来的市场机会,KOL们对目前 Imbruvica的良好安全性报以更多拓展适应症的希望,Kite的axicabtagene ciloleucel加入也许会在疗效上有更大突破。


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