仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则

附件3

仿制药质量和疗效一致性评价

临床试验数据核查指导原则

为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。

一、目的

一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。

二、组织

（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。

（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。

（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。

三、程序

（一）国内仿制药品

1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。

2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。

3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。

4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。

（二）进口仿制药品

1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。

2. 对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，核查中心一般在收到资料后30日内组织核查。

核查中心结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》制定现场核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》《仿制药质量和疗效临床试验数据现场核查报告》。

3. 对申请人提交的进口仿制药品的国外临床试验数据，核查中心依据申报情况，定期制定抽查计划，开展境外现场核查工作。

4. 现场核查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。

四、基本要求

    （一）确保受试者的安全与权益得到保护

    所有的试验方案及其修改均应经伦理委员会进行伦理审核后方可实施，而且必须在得到受试者候选人或其合法代表人签署的知情同意书后才能开始试验。

    （二）确保评价产品的一致性

    用于生物等效性试验和临床有效性试验的一致性评价的产品应与拟供应市场的产品具有一致的生产条件、生产批量、生产工艺处方、原辅料来源和生产设备。涉及变更的，应当与变更后的保持一致。

    （三）确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性

1.真实性

开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。

2.可靠性

应确保申报资料与原始数据一致。应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据完整性。

3.合规性

一致性评价中涉及的临床试验过程应当符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）及相关指导原则的要求。

五、核查要点

（一） 人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验、临床有效性试验——通用内容

1.临床试验条件与合规性（含各方在临床试验项目中职责落实）

1.1 临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性

1.1.1临床试验须在具有资质的医院内进行，落实临床试验条件是否支持试验项目实际的实施过程。

1.1.2具有合法的备案证明或《药物临床试验批件》。

1.1.3核对项目开始实施时间与国家食品药品监督管理总局备案证明或《药物临床试验批件》时间相符性。

1.2 伦理审查批件及记录的原始性及完整性

1.2.1有出席伦理审查会议的签到表和委员讨论的原始记录。

1.2.2委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。

1.3 临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支（含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等）。

1.4 申办者/合同研究组织（CRO）按照《药物临床试验质量管理规范》原则、方案及合同承担相应职责的文件和记录（如合同或方案中规定的项目质量管理责任及监查、稽查相关记录等）。

2.临床试验部分（以研究数据的真实完整性为关注点）

2.1 受试者的筛选/入组相关数据链的完整性

2.1.1 申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致，若不一致须追查例数修改的环节。

2.1.2 方案执行的入选、排除标准符合技术规范（如实记录体检、血尿常规、血生化、心电图等详细内容）。

2.1.3 受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息（如姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式等），由此核查参加临床试验受试者的真实性。

2.1.4对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，核查医护人员执业许可证及其参与临床试验的实际情况。

2.1.5受试者在方案规定的时间内不得重复参加临床试验。

2.2 知情同意书的签署与试验过程的真实完整性

2.2.1已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致。

2.2.2所有知情同意书签署的内容完整、规范（含研究者电话号码，签署日期等）。

2.2.3知情同意签署时间不得早于伦理批准时间，记录违规例数。

2.2.4 知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，多方核实受试者参加该项试验的实际情况）。

2.3  临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源

2.3.1临床试验的原始记录，如执行方案、病例报告表（CRF）、采血记录、接种记录、观察记录、受试者日记卡等保存完整；核查任何一项不完整、不真实的数据。

2.3.2核查CRF记录的临床试验过程（如访视点、接种时间、采血点、观察时间等）与执行方案的一致性；核查任何一项不一致、不真实的数据。

2.3.3 核查CRF中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）/等检查数据一致；核实任何一项不一致/不能溯源的数据。

2.3.4核查CRF中的数据和信息与住院病历（HIS）中入组、知情同意、用药医嘱、访视、病情记录等关联性记录；核实完全不能关联的受试者临床试验的实际过程。

2.3.5核查门诊受试者的CRF中入组、访视、病情记录等信息与门诊病历（研究病历）的关联性（必要时，可通过医院HIS系统核查门诊就诊信息）。

2.3.6受试者用药应有原始记录，如受试者日记卡或医嘱或原始病历（住院/门诊/研究病历）等；核查记录的完整性（用药时间、用药量等）及其原始性。

2.3.7 CRF/研究病历中的临床检查数据与总结报告一致（2.3.3款继续核查）；落实任何一项不一致数据发生的原由。

2.3.8核查CRF的不良事件(AE)的记录及判断与原始病历/总结报告一致，核实并记录漏填的AE例数。

2.4 CRF中违背方案和严重不良事件（SAE）例数等关键数据

2.4.1核查CRF中合并用药记录与门诊/住院病历记载是否一致，核实并记录漏填的合并用药例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。

2.4.2核查CRF中违背方案的合并禁用药的记录与门诊/住院病历记载是否一致，核实并记录漏填合并方案禁用药的例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。

2.4.3 CRF中偏离和/或违背方案相关记录和处理与实际发生例数（门诊/住院病历）及总结报告一致；核实并记录漏填的例数。

2.4.4 CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。

2.5 试验用药品的管理过程与记录

2.5.1 试验用药品的来源和药检具有合法性。

2.5.2 试验用药品的接收、保存、发放、使用、留样和回收有原始记录；核实原始记录各环节的完整性和原始性。

2.5.3 试验用药品接收、保存、发放、使用、留样和回收原始记录的数量一致，核实并记录各环节数量的误差。

2.5.4试验用药品运输和储存条件应符合试验方案的要求。

2.5.5试验用药品批号与药检报告、总结报告等资料一致。

2.6 临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录

2.6.1 生物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节均有原始记录；追溯各环节记录的完整性和原始性。

2.6.2血样采集时间与计划时间的变化与总结报告一致。

2.6.3根据化学药品性质需进行特殊处理的生物样本采集、预处理应在方案中有规定，且原始记录与方案要求一致。

3.数据库部分（以原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性为关注点）

3.1 数据库锁定后是否有修改及修改说明；核实和记录无说明擅自修改的数据。

3.2 锁定数据库的入组、完成例数与实际发生的入组、完成例数对应一致；核实和记录不一致的例数。

3.3 核查锁定数据库与CRF和原始病历记录的主要疗效指标及安全性指标一致性(如有修改需进一步核查疑问表的修改记录)；记录检查例数和擅自修改的数据。

3.4 核对统计报告例数与锁定数据库的一致性。

3.5 核对总结报告例数与锁定数据库的一致性。

4.   委托研究

其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

5.    出现下列情况，视为拒绝或逃避核查

5.1 拖延、限制、拒绝核查人员进入被核查场所或者区域的，或者限制核查时间的；

5.2无正当理由不提供或者规定时间内未提供与核查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；

5.3以声称相关人员不在,故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避核查的；

5.4 拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；

5.5 其他不配合核查的情形。

（二）人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验——专有内容

6. BE、PK生物样本检测部分（检测数据的真实完整性为重点）

6.1具备与试验项目相适应实验室检测设备与条件

6.1.1分析测试的关键实验设备、仪器应有相关维护记录。

6.1.2 遵循《药物I期临床试验管理指导原则》(试行), 2011年12月2日以后的试验项目须开启源计算机（采集原始数据的计算机）和工作站的稽查系统。

6.2 生物样本检测实验过程记录的真实完整性

6.2.1生物样本检测实验须有完整的原始记录（包括实验单位、人员、日期、条件及实验结果等）；核实记录的完整和原始性。

6.2.2 生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致。

6.2.3 核查血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性；现场重新计算用以核实试验数据的真实性。

6.3生物样本的管理轨迹可溯源

6.3.1 生物样本有接收、入库、存放的原始记录，且记录完整（含样本标识、数量、来源、转运方式和条件、到达日期和到达时样本状态等信息）

6.3.2 贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。

6.3.3 在规定期限内，该项目保存的生物样本留样及其原始记录；核查留存生物样本的实际数量及记录的原始性。

6.4 分析测试图谱的可溯源性

6.4.1 图谱上的文件编码/测试样本编码与受试者生物样本编码的对应关系能够追溯；核实和记录不可追溯的环节。

6.4.2 所有纸质图谱包含完整的信息（进样时间、峰高/峰面积等）；核实和记录不完整的信息。

6.4.3 核查未知样本、方法学验证样本及随行标准曲线、QC样本的图谱，并在源计算机溯源，核对其与工作站电子图谱的一致性；记录检查数量以及不一致和不可溯源的数量。

6.4.4 核查未知样本、随行标曲、QC样本图谱其进样/采集时间与文件编码顺序、试验时间顺序的对应一致性；追踪和记录所有不一致的数据。

6.4.5 纸质图谱数据与总结报告一致性，记录不一致数量。

6.5 核查并记录影响Cmax、AUC等BE评价数据手动积分。

6.6 复测生物样本应有复测数量、复测原因、采用数据的说明。

6.7 血药浓度/药代动力学/生物等效性的分析计算数据及结果在相应的软件上可重现，且与总结报告一致。

六、判定原则

（一） 对临床研究过程中原始记录、数据进行现场核查，发现以下情形之一的，核查结论判定为“不通过”：

1. 发现真实性问题；

2. 拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查。

    （二） 现场核查存在的问题，建议结合该品种的具体审评情况，评判对有效性和安全性指标的影响。

附：1. 仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表

      2. 仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题

      3. 仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告