近日Ionis Pharmaceuticals, Inc.（NASDAQ: IONS）宣布其治疗家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）的反义核酸药物Inotersen (IONIS-TTRRx) 在NEURO-TTR的Ⅲ期临床试验中达到两个主要终点。在15个月的临床研究中，与使用安慰剂病人相比，使用Inotersen的病人其神经损伤修复指标和Norfolk生活质量指标同时得到显著改善。在八个月时两个主要终点也表现出显著的统计学差异。
“家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）是一种致命的遗传性疾病，不仅病程痛苦，且病势汹涌极易导致死亡。 NEURO-TTR研究取得如此积极的效果对于这一患者群体将是莫大的福音”。多年从事FAP治疗的美国著名梅奥诊所医学系主任、血液病专家Morie Gertz教授说，“我从事此类疾病的治疗很多年，对于Inotersen有可能挽救病人生命的前景感到非常兴奋。我相信Inotersen具有扭转目前该病症常规治疗的潜力。”
在临床试验期间，Inotersen曾经经历了许多重大挑战，其中与血小板减少和肾脏相关的不良安全事件尤被引人关注。在观察到血小板减少和肾脏相关不良反应事件后，Ionis与FDA进行了沟通和交流，并基于与FDA的讨论特别加强了对病人血小板水平的严密监控，从而在后续的临床试验中杜绝了此类不良事件的发生，最后的结果观察到非常惊人的临床疗效。有关Inotersen长期安全性和有效期数据正在NEURO-TTR延期实验中采集，从超过95%的患者参加此延期实验，可以看到患者对该药药效和安全性的高度认可。
对于为什么有少数病人在用药时出现血小板减少等不良反应，有报道指出过多的硫代磷酸修饰有引起血小板减少或免疫反应的潜在风险（Henry 1997, Moreno 2014, Senn 2005, Ferdinandi 2011）。从本临床试验以及其它反义核酸类药物品种的研究结果分析，只有个别病人出现的这种针对特定药物的副反应，看起来更倾向于与特定的药物序列、病人个体差异和给药剂量有关。加强药物使用过程中对病人状态及其血小板常规监控为此类副作用的产生起到了较好的防范作用，也使病人获益与风险之间得到良好平衡。Inotersen非常显著的疗效证明其对于FAP患者无疑是一款救命药。
反义核酸技术以及基于该技术的核酸药物发展经历了几十年的波澜起伏，这也反映出一项创新技术从开始走向成熟的典型过程（详见瑞博小核酸制药公众号文章： 《30年！矢志不渝，水滴石穿，从Ionis的成长看反义核酸的变迁》 ）。Ionis公司作为在反义核酸药物领域耕耘三十载的旗舰公司，其在反义核酸技术平台的研究与发展、反义核酸药物品种开发方面，都建立和积累了十分丰富而重要的理论与实践体系。反义核酸药物发展至今，已有4个药物被批准上市，其中包括去年12月获批的重磅药物SPINARAZATM。 抗FAP反义核酸药物Inotersen如能上市，预计将是全球核酸药物开发的又一里程碑。
References：
Henry, S.P. et al. 1997. Inhibition of coagulation by a phosphorothioate oligonucleotide. Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7(5):503-10.
Moreno, P.M. et al. 2014. Therapeutic antisense oligonucleotides against cancer: hurdling to the clinic. Front Chem. 2:87.
Senn, J.J. et al. 2005. Non-CpG-containing antisense 2’-methoxyethyl oligonucleotides activate a proinflammatory response independent of Toll-like receptor 9 or myeloid differentiation factor 88. Pharmacol Exp Ther. 314(3):972-9.
Ferdinandi, E.S. et al. 2010. Preclinical toxicity and toxicokinetics of GTI-2040, a phosphorothioate oligonucleotide targeting ribonucleotide reductase R2. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Jul;68(1):193-205.