继续加快推进一致性评价（下）
杨悦 教授
沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心主任
上期（
国办发〔2016〕8号文明确了一致性评价的对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。为稳妥有序推进工作，文件还规定了分步推进的策略。
有专家认为，国家基本药物品种价格低廉，无利润空间，一致性评价需要大量资金投入，部分企业积极性不高，因此建议，市场销售额较大的已经纳入医保目录的药品应先期开展一致性评价，这样可以使仿制药替代原研药在医保控费方面的效益得以尽快体现。
为保护公众健康和促进产业发展，企业坐等观望不如未雨绸缪。今年初，CFDA已表示即将启动中药注射剂再评价工作，其他注射剂等高风险药品也有望逐渐纳入再评价规划。企业特别是尚未纳入评价范围的高风险药品生产企业应当认清形势，主动提高药品质量。
国际经验方面，参比制剂选择是建立创新药审评标准的延伸问题，在创新药审评标准成熟的美欧日等国家和地区，一般以本国上市药品作为参比制剂。我国的仿制药一致性评价处于特殊历史时期，上市药品很多没有与原研药进行过等效性评价，改良型药品众多，找不到原研药，原来设定的仿制“已有国家标准的药品”与仿制“原研药”并不是等同概念，这些问题为参比制剂选择带来挑战。
在此特定历史情况下，国办发〔2016〕8号文确定了参比制剂遴选的基本原则，即参比制剂原则上首选原研药品，也可选用国际公认的同种药品。也就是说，参比制剂的遴选，以原研药品为首选。对于原研药品的遴选，2017年3月发布的《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告》进一步明确，原研进口国内上市品种、原研企业在中国境内生产上市的品种符合条件的可作为参比制剂。截至2017年4月底，CFDA已向社会公布了四批参比制剂目录。
《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（CFDA公告2016第61号）也明确，国际公认的同种药品是指，在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
参比制剂的选择和应用是开展一致性评价的第一步，在实际运行中遇到很多难题。从理论上讲，不同厂家的同品种应当选用相同的参比制剂，但由于待评价的同品种仿制药生产厂家众多，各自选择参比制剂会出现有的选择原研进口、有的选择原研本地化产品的情况。药品质量和疗效一致是在一定范围内的一致，并非完全相同，对于有多种来源可能的参比制剂应当优中选优，但同品种不同厂家生产的药品所使用的参比制剂应当尽量一致，如出现争议，最终可由专家委员会进行确定。
有企业反映，部分国产制剂质量优良，优于可选参比制剂。理论上讲，不排除这种可能性，以发展的眼光看问题，不妨允许国产制剂在提供充分证据的基础上申请成为参比制剂。
参比制剂的选择，还应当与建立我国的参比制剂目录相结合。为保持目录中参比制剂的可获得，在考虑人种差异的情况下，参比制剂应当尽量选用在我国上市的品种——即原研进口或原研本地化生产品种，以提高管理的便利性。
随着我国创新药审评标准和路径逐步确立，原研药、首仿药、仿制药的序列将逐渐清晰，参比制剂的确定顺理成章。随着仿制药一致性评价工作的全面推进，未来我国建立的橘皮书中列出的参比制剂，将逐渐过渡到在我国上市的药品而不是国外上市的原研药，形成稳定的仿制药评价路径，避免因国外原研药退市、各国参比制剂不同而造成的不便。目前，一致性评价的结果以企业提交的材料作为证明，通过评价后，一旦监管机构需要复核相关证据，国内上市的参比制剂一定比国外上市的参比制剂可获得性更高。
仿制药与参比制剂生物等效的评价方法一般包括血液药代动力学（PK）研究、药效学（PD）研究、对照临床试验以及体外溶出试验等方法，美国和日本按照准确性、敏感性和可重复性，建立按照优先顺序采用，当前一种方法不适用时才采用下一种方法。
同时，对于一些药品，其理化性质、生物等效性等因素已经明确的，允许不再进行生物等效性试验，豁免相关研究。近年来，美国等对豁免生物等效性评价试验的药品范围有扩大趋势。这种按照产品特性分类评价，选用优先适用方法的评价思路可节约资源，提高评价效率。
国办发〔2016〕8号文确定合理选用的评价方法，主要有三种：一是药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价；二是符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价；三是无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。
关于体内生物等效性试验，目前普遍关注的是试验机构少、试验费用高、试验周期长等问题。在这里特别谈谈试验机构少的问题。
长期以来，我国将生物等效性试验和药物临床试验的概念混同，认为药物临床试验需要在认定的药物临床试验机构中进行，自然而然地得出生物等效性试验也必须在认定的临床试验机构中进行。事实上，《药品管理法》及其实施条例并没有强制规定生物等效性试验必须在认定的临床试验机构中进行。国办发〔2017〕13号已规定，对生物等效性实行备案制管理，允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验检测机构等依法开展一致性评价生物等效性试验。这一改革将较好地满足一致性评价的现实需要。关于生物等效性试验的费用，与以前相比的确有大幅上升，这是由市场供给关系决定的。随着生物等效性试验机构实行备案管理，将有更多的机构可以开展生物等效性试验，试验价格也将更趋于理性。随着资源的扩大，开展生物等效性试验的速度也将进一步提高。
有业内专家认为，仿制药一致性评价是持续评价而非一次性评价，评价方法的选择与日后的监管关系密切，生物等效性试验本身可重复性差，如何避免企业为了评价一次性生产专供评价用的“精品”？如何保证企业在评价后确保生产出质量和疗效一致的药品？这些都是监管部门应当考虑的。日本采用的口服固体制剂溶出试验条件控制和公布多条溶出曲线的方式，有利于监管部门对上市口服固体制剂进行必要的抽查性评价，有利于仿制药日常监管。
仿制药一致性评价的实质是科学问题，在推进过程中，可能还有新问题不断出现，也可能出现争议（如对参比制剂选择的争议、评价评价结果的争议、评价结论的争议）。目前争议解决程序尚不清晰，建议提前做好相关程序设计。国外经验表明，分专业的专家委员会会议、审评中发现缺陷后的灵活沟通程序、利益相关方参加的公开会议等，是争议解决的有效措施。
由于完成仿制药一致性评价的时间长短受申请的完整性和可靠性、评价方法选择、BE试验排队时间和补充资料提交速度、争议解决等因素影响，部分业内人士对2018年底前完成一致性评价的大限尚存疑虑。实际上，目前设定的集中评价期限应当理解为阶段性评价期限，到期时并不一定是所有品种均完成评价，有些品种仅仅能得出初步结论，需要后续持续评价。有些品种在评价后如果临床疗效不确切，可能还需重新评价。
从国际经验看，仿制药一致性评价工作是长期的系统工程，应当本着节约资源、提高效率、可靠评价的原则，优先采用最经济有效率的评价方法，建立公正公开的争议解决程序，配套灵活有效的后续监管措施。有些品种将被要求提交补充申请，有些品种将进入争议解决程序，有些品种评价结论为不等效的将直接被撤市，有些品种会放弃评价而自动退市。
一致性评价需要大量投入，短期内可能给企业造成经济压力，但这是全面提高我国药品质量水平的重大决策，能否有序有力推进，关键在于能否建立起一套有效的激励与约束相结合的机制。
由相关部门向社会公布通过一致性评价的品种，药品生产企业可在通过一致性评价的药品说明书、标签中予以标注，便于医疗专业人员和患者选择使用通过一致性评价的仿制药。
开展药品MAH制度试点区域的企业可申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。仿制药生产企业应做好变更控制和验证，确保生产的仿制药质量。
通过一致性评价的药品品种在医保支付方面要有适当支持，鼓励医疗机构优先采购并在临床中优先选用。同时考虑在医保支付价方面给予相应扶持。
同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下可申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
对于通过一致性评价的药品，各地从地方经济发展、产业结构调整方面应给予一定政策支持。
除上述激励机制，还可建立约束机制。如纳入评价品种的仿制药应当在规定的时限内完成一致性评价；逾期未完成的不予再注册。对于通过一致性评价的品种，如果临床使用发现与原研药相比疗效差的，监管部门仍可要求企业采取必要的再评价措施，以确保仿制药质量与疗效的持续一致。
■编辑 刘莉
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