会员分享/严严欢欢
高颜值，思考型的外资市场医药先锋。本文经授权转载自严严欢欢的市场日记（YYHH_Notes）
研发是医药公司的生命线，医药巨头们每年都会将10-20%的营业额（注意是营业额，而不是利润）投入到药物研发，可惜研发留给公司更多的却是深沉的痛楚，为什么？复杂、漫长、昂贵、而且失败率极高，研发的每一步都是科学和人品的博弈，最终能够杀出一条血路成功上市的药物，真心是万中无一的幸运儿。
传统肿瘤领域的研发模式与普药的研发模式相似，一般是这样的：
1. 寻找不同组合的化合物，通过细胞培养确定基本的生物学效应
2. 动物实验：在疾病动物模型上检测药物的生物学效应
3. 临床试验：
a. I期研究：探索安全性特征，确定药物最大耐受剂量及II期研究药物剂量（肿瘤药物的特殊性， I期也主要是肿瘤患者参与）
b. II期研究：在小样本人群，探索药物的有效性
c. III期研究：在II期研究的基础上，扩大样本量，探索药物的疗效和安全性
KMR Group研究分析了2010-2015年开展的726个研究。各阶段临床试验花费的中位值大约是：I期340万美元，II期860万美元，III期2140万美元。研究花费当然与许多因素有关，其中与所需时间密切相关。对于肿瘤药物的研发更是如此，所需花费和所需时间往往更多。
近年来，肿瘤靶向治疗时代的到来，不仅带来了肿瘤治疗模式的革新，更是改变了肿瘤药物的研发模式。靶向药物研发开创了许多别具一格的药物研发模式，如近年逐渐风靡起来的“篮子”研究（Basket trial）和“雨伞”研究（Umbrella trial），使得药物从研发到上市的时间大大缩短。今天我们就来谈一谈在今年1月份JCO杂志刊登的一篇文章，为我们深入介绍了“篮子”研究的现状和思考，欢欢不吝扮演一回学术搬运工，和诸君分享文章要点。
“篮子”研究兴起的背景
精准医学时代发现不同组织部位的原发肿瘤细胞基因组中存在着相同的基因改变，如ALK融合基因，最初发现在某些间变性大细胞淋巴瘤中，接下来在实体瘤NSCLC中也发现了ALK融合基因的存在，渐渐陆续发现很多种实体瘤都存在ALK融合改变或其他形式的变化，这些具有ALK基因改变的肿瘤更是被称为“ALKoma”。于是，提出了一种假说：具有相同基因改变的肿瘤，无论其组织学来源，针对这同一基因改变的靶向治疗都是有效的。而篮子试验就是为了验证这种假说应运而生。所谓的“篮子”指的就是具有某种独特基因变化的肿瘤，将这些肿瘤按照组织学部位放到一个一个篮子中，也就是临床研究中队列（cohort）的概念。这时，同一个药物或多个药物可以同时在不同的组织学部位肿瘤进行研究，从而大大缩短研发时间和花费。
什么是“篮子”研究
以靶向药物为起点，以对应的肿瘤标志物为主线，对应到不同部位的肿瘤，观察该药物对于不同肿瘤的疗效。即“靶向药物 --- 肿瘤生物标志物 --- 肿瘤 --- 疗效”模式是 “篮子”研究最基本模式。
在这种模式下， “篮子”研究可以分为3种类型：
第一种是最简单的 “篮子”研究：单个药物-单个肿瘤生物标志物-该生物标志物导致的不同部位的肿瘤。这种类型是我们最熟悉的 “篮子”研究。
第二种：单个药物-1~2个肿瘤生物标志物-该肿瘤生物标志物导致的不同部位的肿瘤。
第三种：多个药物-多个肿瘤生物标志物-不同生物标志物导致的不同部位的不同分型的肿瘤。
当然，除了这3种典型的篮子试验模型外，还有更复杂的类型，如许多大型的精准医学研究往往都是篮子试验设计（如著名的NCI-MATCH，Genentech MyPathway，ASCO-TAPUR）。
“篮子”研究适用于
肿瘤靶向治疗药物的II期临床研究。“篮子”研究可以认为是多组传统two-stage设计如Simon Phase II研究的集合，每一组队列既可以是独立的Simon Phase II研究，但又可以同时探索不同队列之间的相互关系。
“篮子”研究的优势
更高效、更快速。
1. 需要入组的样本量较少，更短的研究观察时间，通过中期分析得到中期的研究结果；
2. 同时探索某一药物在不同肿瘤标志物以及不同部位肿瘤的疗效；
3. 同时观察不同研究队列之间的相互联系；
4. 同时观察多个临床研究终点。
“篮子”研究的劣势
高复杂性往往导致假阳性率高。也就是当一个队列取得阳性结果时，往往会使另外几个队列得出阳性结果的可能性增加，也就是假阳性率增高。
举例：某一“篮子”研究有5组队列，每组队列的假阳性率为5%，那最终的假阳性率可能在23%左右；如果有10组队列，那最终的假阳性率可能在40%左右。
我们知道靶向药物对于具有相同基因改变的不同组织学部位的肿瘤是否有效，往往取决于这种基因改变对于某一种组织学部位的肿瘤是否是关键改变或者说驱动改变。
如何有效使用“篮子”研究
优势：
1. 利用集合观念（concept of aggregation）：一旦观察到不同队列间相似的疗效，可通过聚合方法的基础上，更快速、更少样本量地通过中期分析得到研究结果。
2. 利用统计学模型：分享不同队列间的疗效信息，更快速、更少样本量地得到研究结果。
劣势：
调整样本量和调整决策规则是最常用的减少 “篮子”研究假阳性率的方法。
“篮子”研究打开了肿瘤药物研发新模式的大门，但是如何兼顾研究设计的复杂性与研究结果的可靠性是亟待解决的关键问题。相信上述这些更新型、更精准的 “篮子”研究模型能给我们带来更多启示和思考。
严严欢欢专栏：
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