撰文 | 紫薯
2017年5月23日
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早中期非小细胞肺癌靶向、免疫疗法最新进展
引言
肺癌是全球发病率和致死人数最高的恶性肿瘤，169万人因肺癌死亡，中国每年有约60万人死于肺癌。
非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。对于非小细胞肺癌的分级，一般分为4大类，中间有细分成A，B小类，即IA、IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IV。请见下表。
最早的肺癌I期，多数通过手术切除即可达到较好的效果。II期肺癌一般先手术切除，进而配合辅助化疗。III期肺癌能够手术切除的，首选手术，进而配合辅助化疗，不能够手术的，主要施以放疗或化疗。
肺癌高致死率的主因之一在于高达41%的患者发现时已经是晚期，即IV期。如表示，晚期转移性的非小细胞肺癌平均五年生存率极低。
我们平时介绍讨论的靶向疗法和免疫疗法都是针对晚期患者而言的。那么，中早期的非小细胞肺癌患者能不能从进展快速的靶向疗法和免疫疗法那里获益呢？
最新的两个主要针对中早期的非小细胞肺癌患者的临床试验表明，中早期的患者也可以从免疫疗法或靶向疗法中获益。
正文
首先是免疫疗法。
阿斯利康于2017年5月13日宣布了其PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）在一个叫PACIFIC的三期临床试验的中期试验数据。其中比较了Imfinzi和安慰剂作为维持疗法对III期中无法手术的非小细胞肺癌患者接受化疗或放疗后中位进展期PFS和OS的影响。数据显示PFS疗效显著。OS尚无数据。Imfinzi作为第5个获得FDA批准的PD-1/PD-L1抗体药物（2017年5月1日，膀胱癌），选择中期非小细胞肺癌作为一个突破点，是一个大胆、冒险、高商业回报率的尝试，给中期非小细胞肺癌患者带来更好的治疗选择。
著名华人免疫科学家陈列平教授曾经提到，对于中早期的癌症患者，PD-1免疫疗法也许更有效。但由于针对中早期肺癌患者的临床试验费时长，风险大，一直没有人积极尝试。或者应该说早期的免疫疗法领先者首先要解决最紧迫的晚期患者的需求。
三期患者约占非小细胞肺癌的四分之一，其中无法手术的患者约占一半，这样推算，全球潜在获益人群高达50,000/每年。这对这部分致死率仍旧极高的人群无疑是一个极大的利好。
阿斯利康针对更早期、非转移性或局部转移性的肿瘤的免疫疗法临床试验给整个肿瘤免疫治疗产业带来崭新的思路，极大提升了免疫疗法的潜在适用人群。
然后是靶向疗法。
晚期非小细胞肺癌EGFR驱动致癌突变的比例在欧美约15-18%，在东亚患者中比例大大增加，高达30-50%。而根据TCGA的数据显示，其入组人群多为早中期吸烟的患者，EGFR敏感突变的人群比例也达到11.3% ，非吸烟人群的比例还要更高。
II-IIIA期的患者占非小细胞肺癌总数27%。这部分患者标准疗法主要是手术切除，配合化疗以防止复发。由于术后复发率高，患者五年的平均生存率也非常低，约为19-36%，是一个亟需更好疗法的群体。在美国，标准疗法也是等到患者进展到晚期 (stage IV) 才进行基因检测和相应的靶向疗法。
那么对于中早期EGFR敏感突变的患者，是否可以选择手术加EGFR靶向小分子抑制剂，来减少毒性和提高生存获益呢?
又是阿斯利康!
最新的ASCO年会提前揭示了在一个222例患者入组的三期临床试验中 (2017年5月17日)，EGFR 一线小分子激酶抑制剂Gefitinib治疗的患者比接受化疗的患者复发延缓了10个月。接受Gefitinib术后辅助治疗的患者中位复发时间为28.7个月，辅助化疗组为18个月，(hazard ratio [HR]，0.60；P = 0.005) 统计数据效果显著。
Gefitinib的严重副作用发生率为12%，而化疗组为48%。靶向药物可以显著的降低治疗引起的毒副作用，提高患者的生存质量。
这样一来，对于非小细胞肺癌患者的基因检测应该可以扩大到更早期的患者。全球范围内有高达 140,000的潜在患者能够通过使用EGFR靶向疗法作为辅助疗法，降低手术复发危险，提高生存获益。
ASCO主席Bruce E. Johnson高度肯定了Gefitinib的临床试验，强调靶向疗法在早中期非小细胞肺癌患者的使用不但可以大大降低毒副作用，还可以给生存获益带来极大的促进。
主导临床试验的吴一龙教授也强调，更多的中早期肺癌基因突变检测也许应该更广泛的普及，可以帮助患者选择更好的靶向疗法。
结语
在今年5月以前，还没有怎么听说靶向疗法以及免疫疗法在中早期肺癌患者中积极的临床试验和数据。中早期的肺癌患者由于五年生存率仍旧很低，是一个巨大的且未被重视的群体。早发现，早治疗，早获益一直是癌症治疗的最佳方案。将来，随着越来越多的免疫疗法，靶向疗法在早中期肺癌患者中的推广应用，相信更多的人群能够获益。特别是国内肺癌患者的EGFR敏感突变比例很高，手术辅以靶向疗法更是一个有效的选择。
同时，免疫疗法也在早中期患者中表现出极好的获益。这不但对阿斯利康是一个大大的利好，对整个肿瘤免疫疗法都是一个极大的促进。
阿斯利康翻身炮五月连发，看来是仔细研究了其推行的“5R”中的“Right patients”——合适的患者，以及“Right commercial potential”——准确的商业预期。
期望将来随着更多的靶向、免疫组合疗法适用于中早期肺癌，能够把更多的中早期肺癌变成慢性病。
参考文献：
SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer. Rebecca S. Heist and Jeffrey A. Engelman, Cancer Cell. 2012. Mar 20;21(3):448.
Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50.
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/imfinzi-significantly-reduces-the-risk-of-disease-worsening-or-death-in-the-phase-iii-pacific-trial-for-stage-iii-unresectable-lung-cancer-12052017.html
http://www.fiercepharma.com/pharma/az-gains-major-i-o-ground-imfinzi-lung-cancer-maintenance-stunner
https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/targeted-therapy-can-delay-recurrence-intermediate-stage-lung, May 17, 2017
Could Gefitinib Replace Adjuvant Chemo in NSCLC? http://www.medscape.com/viewarticle/880217#vp_2
Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework.
Cook D, Brown D, Alexander R, March R,Morgan P, Satterthwaite G, Pangalos MN.
Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):419-31.
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作者： 紫薯
出处： 药时代（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：网络
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