【精彩分享】药物研发的临床试验流程

一个成功的药物从化合物筛选开始到正式上市平均需要10-12年左右的时间，这中间需要进行大量的实验和试验，包括化合物的探索、药物的临床前研究和临床试验。整个药物研发过程预计平均花费15亿美元，后期临床试验过程中预计需要招募2000乃至超过一万个受试者。

科学家在3000-10000个化合物中平均只能筛选到10-20个认为有前景的候选药物进入临床前研究，而经过临床前研究能够进入I期临床试验的仅剩5-10个，然后经过I期临床能进入Ⅱ期临床试验的大约只剩2-5个，经过Ⅱ期临床能进入Ⅲ期临床试验的平均只有2个，而经过Ⅲ期临床测试最终能够成功上市的平均也就只有1个，如果这一个都不能成功的话，那么所有前面投入的时间、人力、金钱也就全部都打了水漂。

一、药物探索

药物探索的目的是从众多的化合物中筛选出有前景的候选药物。

二、临床前研究

临床前研究包括药学研究和药理毒理学研究。药学研究包括药物的合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和治疗标准制定、稳定性研究等。稳定性研究包括影响因素试验、加速试验、长期试验等，通过这些实验获得的药品稳定性信息来确定药物的储存条件、包装以及有效期。药物的毒理学研究包括药效学、药物的作用机制、一般药理、毒理、药物相互作用、药代动力学等，是在动物身上进行的研究，目的是捕捉药物的安全性和有效性的信号, 了解药物在动物体内的吸收分布代谢排泄（ADME）及药物药代动力学（PK）/药效学（PD）。

三、临床试验

 临床试验是针对人类进行的、在健康志愿者和患病患者身上进行的试验，目的是在人类中建立化合物的安全性和有效性。创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验和剂量探索试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的和研究问题的不同而可能包含多个试验项目。

 I期临床试验属于早期研发，是首次在人体进行的研究。I期临床试验的目的是了解药物的安全性，观察人体对新药的耐受程度以及研究药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。它是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，实验一般在志愿者身上进行，但有些药物因为已知其对人体有较大的伤害，如肿瘤药物等，则必须在病人身上进行试验，最低病例数是20-30例。I期试验也要确定药物单一剂量，通常采用药物递增研究。药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到MTD。

Ⅱ期临床试验是概念验证的研究，目标是确定有效的剂量范围/最小有效剂量，并建立与安慰剂或者对照相比的有效性和安全性。Ⅱ期临床试验通常是小规模的临床试验，它对药物的疗效进行了初步的临床研究，这一期试验目的是初步评价药物对目标适应症的患者的疗效和安全性，探索药物的耐受性、安全性及给药途径，找出有效而安全的剂量、疗程并初步了解其副作用，筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。Ⅱ期临床试验又分为Ⅱa和Ⅱb，Ⅱa临床试验主要是为了确定药物的最佳剂量，Ⅱa临床试验主要是对药物的疗效进行初步评价。

Ⅲ期临床试验通常是随机、双盲、对照（安慰剂/阳性对照）的多中心、大规模的验证性研究，以确认新药对目标适应症患者的疗效和安全性。Ⅲ期临床试验的目的是了解新药在更大的患者人群的耐受习惯；验证其疗效；为评价药物整体风险效益收集关于疗效和安全性的额外信息；并为药物标签提供充分的依据。Ⅲ期临床试验必须提供有统计学意义的疗效的证据。

IV期临床试验主要是上市后监测（PMS），通常是大规模的多中心研究，目的是在药物经国家食品药品监督管理局批准上市后进一步对不良事件进行检测和识别，阐明其诱发因素；评估药物不良事件的发生率，确定药物对发病率和死亡率的影响；研究以前临床试验中没有研究过病人群体；比较其与市场上类似的化合物的疗效；在“真实世界”环境下评价新药的风险和安全性以及其风险效益；发现新的治疗应用。 

 如果按研究目的划分，则可将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、临床应用研究几种类型。

 临床药理学研究

 临床药理学研究的目的是研究药物与人体的相互作用规律进而评价人体对药物的耐受性，明确药物动力学及药效学特征、毒副反应的性质和机制，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。因为临床药理学研究目的不是治疗，其可在健康志愿者或特定人群（包括患者）中进行。

临床药理学研究是后续一系列研究的基础，新药上市申请中对药物的安全性和有效性的评估必须要有临床药理学研究支持。临床药理学研究的内容主要包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、药物代谢及物质平衡、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群的临床药理学、群体药代动力学等。

 探索性临床试验

 临床试验的早期，需要在患者中进行以探索有效性为目的临床试验，这是探索性临床试验的开始。探索性临床试验的目的是探索目标适应症在后续试验研究的给药方案，为药物有效性和安全性的确证性研究的研究设计、研究终点、方法学等提供基础，探索性临床试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的依据。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据。

探索性临床试验通常对受试者进行严格筛选，以保证受试者人群的单一性，并对受试者进行严密监测。

探索性临床试验的一个重要目标是为确证性临床试验确定给药剂量和给药方案。早期探索性临床试验研究常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量与效应关系。针对所探讨的适应症，后期探索性临床试验常采用公认的平行组剂量效应设计。探索性临床试验所使用的药物剂量，通常低于临床药理学研究所提示的最大耐受剂量，如果高于该剂量，需要补做相应的临床药理学试验，以提供必要的支持。

探索性临床试验的其他目的包括对可能在下一步临床研究中设定的研究终点、治疗方案(包括合并给药)和目标人群(例如：轻度、重度疾患比较)的评价，这些目的可通过亚组数据和多个研究终点分析来实现，其分析结果可用于进一步的探索性临床试验或确证性临床试验。

 确证性临床试验

 确证性临床试验的研究目的是确证研究药物的有效性和安全性，为获益/风险关系评价提供依据，为获得上市许可提供足够的证据，同时确定剂量与效应的关系。对涉及药物有效性和安全性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。在确证性试验中，最关键的假设检验应根据试验主要目的产生。主要假设检验应于试验开始前在试验方案中预先设定并于试验结束后严格按照预先设定完成。除此之外，在试验方案中还应阐明试验设计方法、统计分析方法及相关理由。确证性试验对于试验方案和标准操作流程的严格遵从是非常重要的。如果在试验过程中对方案有不可避免的修订，应给予说明并记载。对方案修订可能对结果产生的影响应予以评估。确证性试验还应对试验药物的疗效进行准确的估计。对于药物疗效的说明除了需要证明关键假设检验的统计学意义之外，还需要评估试验药物疗效具有临床意义。

当把确定治疗获益作为研究的首要目的时，可认为Ⅲ期临床试验开始。研究内容涉及剂量效应关系的进一步探索，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的研究。确证性临床试验需要为完善药物说明书提供重要的临床信息。

 临床应用研究

 临床应用研究是上市后研究，其目的是进一步加强关于药物在普通人群、特殊人群或环境中的治疗受益-风险比关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据，进行上市后研究的另一目的是进一步拓宽药品的适应症范围。

根据研究的目的，临床应用研究可以分为两类：一是药品监管部门所要求的上市后研究。包括法规要求必须进行的上市后安全性临床研究和注册批件中要求完成的研究内容，其研究结果要求向药品监管部门报告。二是申请人或第三方承诺或自主实施的研究。药品上市后的有效性研究应针对上市前因样本量小和时间所限未能考察和解决的问题而进行研究，内容可包括药品远期疗效、具体给药方案、合并用药、对生命质量影响、对终点事件的干预程度等。药品上市后临床试验的安全性研究重点应放在发现新的、严重的不良反应，而不仅仅是已知和一般的不良反应。研究内容可包括：不良反应发生率、新的、严重的不良反应、不良反应类型、不良反应的严重程度和愈后、药物相互作用等。

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