一、检查基本情况
2016年核查中心公告跟踪检查计划215家，共计228家次。其中停产、长期不生产等企业58家次，其余170家次全部进行了检查。另外，对省级认证的无菌药品生产企业21家进行跟踪检查，双随机检查13家。全年共完成跟踪检查204家次。
跟踪检查不通过的企业有12家，占6.1%，发告诫信的企业有59家，占29.6%。
在检查不通过的12家企业中，2015年度抽验不合格的企业有5家，双随机检查的企业4家，胞磷胆碱钠注射剂生产企业2家，骨肽注射剂生产企业1家。
（一）2015年度质量公告品种抽查情况
共对10家企业进行了跟踪检查，其中5家检查不通过，占50%，另对4家企业发放告诫信。
（二）双随机检查
为落实国务院创新事中、事后监管的要求，按照总局统一部署，药品双随机检查系统于2016年12月首次运行，采取分层双随机的方法对选出的13家企业开展了跟踪检查，包括化学制剂3个、原料药2个、中药8个，分布在9个省。共有4家企业检查不通过，通过率仅69%，另对3家企业发告诫信。
（三）疫苗生产企业
对获得药品GMP证书的38家疫苗生产企业列入2016年跟踪检查计划，除1家因药品生产许可证和药品GMP证书于2014年收回、1家因2015年申请变更生产地址药品GMP证书未拿到没有执行检查外，共对36家疫苗生产企业进行了跟踪检查。检查结果全部通过，共对7家企业发告诫信。其中一家企业因变更分析检测器，检查组现场初步认为属严重缺陷，后期专家研讨认为变更前后的检测器方法原理一致，质量风险较低，要求企业开展进一步的方法学对比验证，降为主要缺陷。总体来说，疫苗生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范。
（四）血液制品生产企业
26家血液制品生产企业列入2016年跟踪检查计划，共对25家血液制品企业开展跟踪检查，另有1家企业因停产整改未进行检查。检查结果全部通过，共对4家企业发告诫信。总体来说，我国血液制品生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范，对个别企业仍需加强监管力度。
（五）2015年发告诫信的企业
共对2015年发告诫信的32家企业进行了跟踪检查，尽管企业基本符合要求，但仍对14家企业再次发告诫信。
（六）认证下放后，对省级认证的无菌药品生产企业抽查情况
共抽查省级认证的无菌药品生产企业21家，全部通过，对其中6家企业发告诫信。通过抽查，省局认证检查的尺度总体把握严格，各地平稳承接了下放的认证检查职能。
（七）高风险品种的专项检查
本年度重点对骨肽、果糖二磷酸钠、胞磷胆碱钠等三个产品的注射剂进行了跟踪检查，计划进行114家次的高风险品种专项检查，其中有47家因企业未通过药品GMP（2010年修订）认证、品种长期停产、批准文号转移等原因未进行检查，实际检查67家次。1家骨肽注射剂生产企业和2家胞磷胆碱钠注射剂生产企业不通过，对21家企业发告诫信。
二、发现的主要问题
（一）总体情况
204家次检查共发现2260条缺陷项，其中严重缺陷22项，主要缺陷212项，一般缺陷2026项，与2015年GMP认证、跟踪检查相比严重缺陷数目有所增加。
在高风险品种专项检查的企业中品种长期停产或未通过药品GMP（2010年修订）认证的现象比较突出，检查发现的一些共性问题如下：
1.个别存在生产工艺与注册工艺不一致问题。
2.数据可靠性问题仍然存在，包括伪造生产记录，检验记录中套用图谱、擅自修改数据问题，生产、设备、物料记录中相关内容不符等问题。
3.工艺验证不充分，特别是变更生产批量后未进行工艺验证的问题较多。
4.数据管理的规范性问题突出，主要体现在系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制，以及对删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释。
5.计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距，发现问题较多。
6.对偏差和变更的管理较薄弱，主要体现在对发生的偏差不能有效识别并记录，对变更缺少必要的评估和验证。
（二）2015年度抽验不合格的企业
检查10家企业共发现严重缺陷11项，主要缺陷27项，一般缺陷84项。
发现的主要问题包括：生产工艺与注册工艺不一致，数据可靠性问题，工艺验证问题。
（三）双随机检查
发现严重缺陷5项，主要缺陷24项，一般缺陷123项。
发现的主要问题包括：伪造记录，产品存在质量安全隐患，数据可靠性问题，工艺验证存在问题，物料管理不规范，存在污染、混淆和差错风险，清洁不彻底，不能有效防止污染和交叉污染。
（四）疫苗生产企业
发现主要缺陷38项，一般缺陷383项。
发现的主要问题包括：
1设备方面。注射用水制备系统进入注射水储罐的不锈钢管路阀门到制水机之间过长。
2.物料与产品方面。成品不合格品销毁记录有待细化；个别货位卡缺失；未建立生产用的菌毒种主种子全基因序列的背景资料。
3.文件管理方面。个别文件规定不够具体、操作性不强，文件规定的内容与实际稍有出入；个别记录内容不全面；批生产记录设计内容不合理，实际操作时填写容易造成不及时。
4.质量控制与质量保证方面
（1）质量实验室管理：未向接受委托检验的机构索取必要的检验数据和图谱。
（2）偏差处理：企业偏差处理相关文件的培训、执行不到位；个别偏差未能及时启动调查；少数偏差原因分析和纠正预防措施不到位，对偏差可能引起的对产品质量的潜在影响没有充分评估。
（3）变更控制：变更未按变更流程处理并申报注册补充申请。对某些变更没有进行评估或评估不充分。
（4）供应商管理：对关键物料供应商的审计内容有待细化，供应商审计内容针对性有待提高。
（5）产品质量回顾：应按品种分别进行年度质量回顾，且回顾中对CAPA有效性分析不足；年度产品质量回顾分析报告分析内容可进一步细化。
5.计算机化系统。企业制定了计算机化系统管理的文件制度，但并未完全按照制度分类进行管理，对现有条件不符合文件的情形，未采取有效措施降低风险；质量检验室HPLC检测设备登录界面权限设置要求需细化。
（五）血液制品生产企业
共检查25家企业，发现严重缺陷0项，主要缺陷13项，一般缺陷241项。
发现的主要问题：
1.机构与人员方面，对部分岗位操作人员培训欠缺。
2.厂房与设施方面，存在不能有效控制污染和交叉污染的可能。
3.设备方面。部分设备校准未覆盖实际使用范围；部分检验用仪器设备未定期校准或校准不充分，记录不完善；部分设备标识不全。
4.物料与产品方面。价拨冷沉淀标签中信息不充分，标签未固定。
5.确认与验证方面。培养基模拟灌装实验未明确干预要求、剔除标准等具体要求。
6.文件管理方面。工艺规程、操作程序等文件内容不具体，规定不规范。记录存在不及时填写、填写不全面等不规范行为。
7.生产管理方面。灭活前加入的辛酸钠溶液，缺少微生物的控制措施；未对沉降碟在A级层流下的放置时间进行确认。
8.质量控制与质量保证方面
（1）质控实验室管理：检品收发台账记录内容不完整，未记录中间品、半成品检验样品的接收信息；未对外购的用于环境监测的平皿培养基进行检测；无菌试验未按药典设置阴性对照；
（2）产品稳定性考察：中间产品制定了效期，但缺少持续稳定性考察或验证数据支持；
（3）变更控制：变更控制管理不到位。对部分变更没有进行评估或评估不充分；
（4）偏差处理：个别偏差未能及时启动调查；部分偏差调查及纠正和预防措施不充分；
（5）供应商管理：冷沉淀价拨供应商未纳入企业合格供应商目录；
（6）产品质量回顾：某些信息未纳入年度产品质量回顾中；
（7）产品发运与召回：对批签发样品的发运方式未进行规定；
（8）计算机化系统：计算机化系统的管理文件不完善。QC实验室部分仪器设备无审计追踪功能；某些电子数据导入电脑打印后均没有保存和备份；系统未设置不同层级访问权限，存在数据和系统被修改风险。
（六）2015年发告诫信的企业
检查32家企业共发现严重缺陷2项，主要缺陷32项，一般缺陷328项。
发现的主要问题包括：数据可靠性问题，未对偏差进行记录和调查，无菌保障存在不足，相关确认与验证工作不够充分。
（七）省级认证的无菌药品生产企业
检查21家企业共发现严重缺陷0项，主要缺陷15项，一般缺陷209项。
发现的主要问题表现在：小容量注射剂共线生产风险评估不充分；仅对单品种进行清洁验证，未对企业所有品种进行清洁风险评估；部分检验记录内容不完整；尚未开展计算机化系统的验证和审计工作；物料管理不当，存在混淆、差错风险等。
（八）高风险品种的专项检查
检查61家企业共发现严重缺陷3项，主要缺陷64项，一般缺陷658项。
发现的主要问题如下：
1.骨肽注射液
（1）从肉制品公司购入的前腿骨，未按规定采购、验收。物料到货后，未按SOP索取、核对供应商出具的检验报告；验收时，未索取猪四肢骨冷链运输温度监测记录。
（2）复方骨肽原溶液的病毒灭活未经验证；对猪四肢骨提取后存放时间、复方骨肽注射液从灌封到灭菌开始的时间没有验证数据支持。
（3）持续稳定性考察方案未对活性指标及相关的安全性指标加以规定及检验，如：过敏实验、热原、异常毒性等。
2.果糖二磷酸钠注射液
果糖二磷酸钠企业内控标准中微生物限度标准未按中国药典2015年版相应规定进行修订；用于果糖二磷酸钠原料药含量测定用的复合酶试剂超过保质期后，仍用于原料药的含量测定。
3.胞磷胆碱钠注射液
某企业胞磷胆碱钠原料药内控标准制定不合理，未参照原料药生产企业质量标准增加甲苯残留的项目。某企业胞磷胆碱钠注射液未分别对不同厂家的原料进行分开工艺验证；未提供胞磷胆碱钠注射液除菌过滤器相容性试验的相容性试验资料。
来源：国家食品药品监督管理总局官网 CFDA
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