预测丨卵巢癌药物市场新贵&潜力新星

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据统计，2016年美国约有2万名患者被诊断为卵巢癌。从组织学来分，90%属于上皮恶性卵巢癌（主要包括：浆液性腺癌、黏液性腺癌、子宫内膜样腺癌）。根据编码乳腺癌I型和II型敏感蛋白（BRCA1和BRCA2）的基因是否发生了突变，高度分化的浆液性腺癌还可以进一步细分，这种亚型占比约为10-15%。高达60%的卵巢癌患者往往在晚期才被诊断，铂基化疗药物成为治疗的中坚力量。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）抑制剂--贝伐单抗（bevacizumab），商品名阿瓦斯丁（Avastin），由罗氏和基因泰克（Roche/Genentech）共同开发，已被批准和基本化疗方法联合用药，成为卵巢癌的一线治疗方案。同时，在美国和欧洲贝伐单抗也被批准用于复发性卵巢癌的治疗。

聚ADP核糖聚合酶（Poly-ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂正在改变目前卵巢癌治疗的格局。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。

2014年12月，阿斯利康的Lynparza拉开了PARP抑制剂上市的序幕，紧接着Clovis的Rubraca和Tesaro的Zejula分别在2016年、2017年推向了市场。三个药物的化学结构如下图所示。

对铂类药物敏感的复发性伴有BRCA基因突变的卵巢癌患者，在一项代号为SOLO-2的III期临床试验中，相较于安慰剂组的5.5个月无进展生存期（PFS），PARP抑制剂Olaparib（Lynparza；AstraZeneca）的无进展生存期达到30.2个月。基于这项结果，2017年3月，FDA授予Olaparib用于卵巢癌维持治疗的优先审评资格。根据另一个代号为SOLO-1的III期临床数据，Olaparib可以进行申请维持伴有BRCA基因突变的癌症治疗的一线用药。

第二个上市的PARP抑制剂是rucaparib (Rubraca；Clovis Oncology)，rucaparib被批准与一线化疗药物联合用药治疗伴有BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者。在两项II期临床单臂试验中，rucaparib取得54%的客观反应率和9.2个月的平均响应时间，由此获准加速获批的资格。此外，rucaparib正在进行代号为ARIEL-2、ARIEL-3和ARIEL-4的临床试验，以期获得更大的适应症应用范围。

第三个上市的PARP抑制剂是niraparib (Zejula; Tesaro)，niraparib获得优先审评资格，用于对铂类药物敏感的复发性卵巢癌的维持治疗。不同于前两个PARP抑制剂，niraparib 的使用不用考虑BRCA基因是否突变以及HRD的状态。在代号为NOVA的III期临床试验中，对于伴有BRCA基因突变和非BRCA基因突变的卵巢癌患者，安慰剂组的无进展生存期分别为5.5月、3.9月，niraparib组的无进展生存期分别为21月、9.3月。Niraparib正在进行两项临床试验，以期获得更大的适应症应用范围。

表1 卵巢癌研发管线中潜力产品

BTK, Bruton tyrosine kinase（Bruton酪氨酸激酶）；CSFR1, colony stimulating factor receptor 1（集落刺激因子受体1）；IDO1, indoleamine 2,3-dioxygenase（吲哚胺2,3-二氧化酶）；MEK, MAPK/ERK kinase（MAPK / ERK激酶）；PARP, poly(ADP ribose) polymerase（聚ADP核糖聚合酶）；PD1, programmed cell death protein 1（程序性细胞死亡蛋白1）；PDL1, PD1 ligand 1（程序性细胞死亡蛋白1配体）；VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor（血管内皮生长因子受体）；VISTA,v-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation( T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域)；*表示该药已经被批准用于其它癌症的治疗。

PARP抑制剂正在改变目前卵巢癌治疗的格局，而一些在研的新型生物和小分子卵巢癌药物将会拓宽治疗的选择范围。一些极具前景的卵巢癌在研药物如上表所示。

最具潜力的两个候选药物是作用于PDL1的Atezolizumab和Avelumab，两个药物都处在III期临床阶段。一项名为JAVELIN Ovarian 100的临床试验正在评估Avelumab与化疗药物联合用药的效果是否优于单独的化疗药物；名为IMagyn050的临床试验正在评估Atezolizumab与化疗药物联合使用的收益。

紫杉醇（Paclitaxel）是一种常用的治疗卵巢癌的细胞毒性药。与紫杉醇类似的在研药物lurbinectedin正进行一项名称为CORAIL的III期临床试验，正与PLD 和 topetecan进行疗效对比评估。

艾伯维的veliparib有望成为第四个PARP抑制剂，veliparib正在进行III期临床试验，用于评估veliparib单独以及与铂类药物联合用药治疗晚期卵巢癌的疗效。诺华的trametinib，一种MAPK / ERK激酶抑制剂，正进行一项II/III的临床试验，评估治疗复发性、进展性低分化卵巢癌的疗效。

对于先前接受铂类药物治疗而复发性的卵巢癌，有两个处于III期临床的候选药物，分别是fosbretabulin(developed by Mateon Therapeutics)和Mirvetuximab soravtansine（developed by ImmunoGen）。

表中处于研发早期期的药物大都针对新型靶点，主要包括 Bruton tyrosine kinase（Bruton酪氨酸激酶）；CSFR1, colony stimulating factor receptor 1（集落刺激因子受体1）；IDO1, indoleamine 2,3-dioxygenase（吲哚胺2,3-二氧化酶）和B7-H3/CD276。这些进行I/II期临床的药物，主要评估与PDL1联合用药治疗复发性卵巢癌的效力。

3个PARP抑制剂药物接连上市，以及两个处在上市边缘的PDL1药物，将会极大地扩充市场规模。以第一个上市的PARP抑制剂--阿斯利康的Lynparza为例，2014年登陆市场以来，2015和2016年的全球销售额分别为0.94亿美元和2.18亿美元，销售额增长迅速（增长131.9%）。卵巢癌市场远未达到饱和，据预测，2026年将达到67亿美元。如图1所示。

图1  2016-2026卵巢癌药物市场规模预测

PARP抑制剂类药物因其突出的疗效、持久的耐受性以及广泛的适用性等优点，未来将会占据卵巢癌药物市场的首席地位，据预测，2026年将会达到35亿美元，占整个市场的50%左右。第3个上市的PARP抑制剂Niraparib ，因其广泛的适应症，将会对卵巢癌药物市场产生最重大的影响，估计会占据PARP抑制剂市场的2/3。

据估计，PDL1抑制剂类药物在2026年将会达到26亿美元的市场空间。Avelumab极有可能成为第一个上市的PDL1抑制剂，尽管该领域会遭遇激烈的竞争，凭借长期耐受性的优势，Avelumab极有可能杀出重围，估计2026年占据该领域2/3的市值。

总的来看，2016年血管生长抑制类药物占据卵巢癌药物市场的主要份额，但随着PARP抑制剂和PDL1抑制剂的强势崛起，卵巢癌药物市场的格局将会在未来10年发生重大变化。

撰文：拂晓

编辑：Holly

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