目 录
前 言
第一节 药品注册生产现场检查
第二节 药品GMP认证检查
第三节 药品GMP跟踪检查
第四节 药品飞行检查
第五节 进口药品境外检查
第六节 药品流通检查
第七节 国外机构GMP观察检查
前 言
核查中心全年组织开展药品注册生产现场检查、药品GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查共计431项。
2016年完成各类药品检查任务一览表
检查工作
检查企业数/品种数
派出组数
派出人次
药品注册生产现场检查
34
43
178
药品GMP认证检查
16
16
47
药品GMP跟踪检查
204
197
704
药品飞行检查
39
39
155
进口药品境外生产现场检查
7
7
31
药品流通检查
50
50
77
国际观察检查
81
81
85
合计
431
433
1277
第一节 药品注册生产现场检查
一、检查基本情况
2016年共收到29个检查任务（包括多阶段检查），21个来自总局药品审评中心（以下简称“药审中心”），8个有因检查任务。共派出43个检查组178人次对34个品规进行了现场检查；完成现场检查报告42个，其中通过34个，占81%；不通过及企业主动撤回注册申请的8个，占19%。
表1-1 现场检查派组情况
检查总数（品规）
检查组数
检查员人次
34
43
178
图1-1 近五年药品注册生产现场检查任务数量图
图1-2 现场检查剂型分布图
二、发现主要问题
在2016年的现场检查中，个别企业的数据无法溯源、申报资料不真实等数据可靠性问题仍然突出，同时发现工艺验证不充分、生产工艺不稳定、生产工艺或参数与核定的不一致等问题。
具体情况如下：
（一）数据可靠性问题
1.检验数据不能溯源。没有按规定留样并进行稳定性考察。现场检查未见检查品种试制样品的留样和稳定性试验留样，也不能提供相应记录。
2.批生产记录不真实、不完整，与申报资料不符。
（二）工艺验证不充分，生产工艺不稳定
品种的工艺验证不充分，企业在动态生产时，出现严重偏差、批量生产收率与验证批次的偏离较大、生产设备控制系统不稳定、生产线的部分设备不能完全满足现有生产要求。
（三）生产工艺或关键工艺参数、内包材与核定内容不一致，未进行研究评估
1.生产工艺与核定的/申报的生产工艺不一致。
2.关键工艺参数与核定的/申报的生产工艺不一致。
3.内包材生产商与注册申报不一致，企业未进行对比研究。
（四）未进行必要的偏差调查
动态生产中出现重大异常情况时，个别企业调查不充分，找不到根本原因。某化学原料药工艺验证三批和动态生产批结果显示，4批成品收率差距较大，企业没有分析查找原因。
第二节 药品GMP认证检查
一、检查基本情况
依据国家食品药品监督管理总局关于“未通过药品生产质量管理规范(2010年修订)认证企业停止生产和下放无菌药品认证有关事宜的公告（2015年第285号）”的精神，自2016年1月1日起，国家食品药品监督管理总局不再受理药品GMP认证申请。对于已经受理的认证申请，继续组织完成现场检查和审核发证。
鉴于上述情况，2016年全年共安排检查16家，接收现场检查报告16份，完成审核件14份，其中12家药品生产企业通过药品GMP认证检查，2家药品生产企业未通过药品GMP认证检查，发出告诫信的企业5家；另有两家企业其GMP认证检查虽然结束，但因尚未拿到相关注册批准证明性文件，认证程序暂停。
申请认证的剂型包括大容量注射剂3家次、小容量注射剂3家次、冻干粉针剂3家次、粉针剂1家次、放射性药品1家次、疫苗类产品2家次、其他类生物制品3家次。
表2-1 现场检查派组情况
检查总数检查组数
检查员人次
16
16
47
表2-2 2016年认证检查剂型分布情况
（单位：家次）
大容量注射剂
小容量注射剂
冻干粉针剂
粉针剂
放射性药品
疫苗
生物制品（其他）
3
3
3
1
1
2
3
二、发现主要问题
发现220条缺陷，包括主要缺陷23项，一般缺陷197项。其中质量控制与质量保证方面41项，文件管理方面缺陷32项，机构与人员方面缺陷24项，设备方面缺陷23项，确认与验证方面缺陷21项。与2015年检查发现缺陷的分布基本一致。
本年度认证检查的两家体外诊断试剂生产企业，结果均为不通过，主要问题如下：
（一）质量管理体系方面。质量管理体系不能有效运行，无法保证产品的生产和质量要求；人员流动性大，专业人员欠缺，培训不到位，无法满足日常生产质量管理要求；文件可操作性不强，数据记录不完整；相关变更没有按照变更程序进行变更控制。
（二）确认与验证工作方面。未对所有申请GMP认证的产品进行工艺验证，对公用设备设施的清洁验证工作不到位；部分验证记录不完整；部分再验证工作未按要求开展等。
第三节 药品GMP跟踪检查
一、检查基本情况
2016年核查中心公告跟踪检查计划215家，共计228家次。其中停产、长期不生产等企业58家次，其余170家次全部进行了检查。另外，对省级认证的无菌药品生产企业21家进行跟踪检查，双随机检查13家。全年共完成跟踪检查204家次。
表3-1 检查派组情况
检查总数（家次）检查组数
检查员人次
204
197
704
表3-2 检查分布情况
类别计划检查数量
实际检查数量
2015年度抽验不合格的企业
11
10
2015年发放告诫信的企业
37
32
疫苗生产企业
38
36
血液制品生产企业
28
25
高风险品种生产企业
114
67
省级认证的无菌药品生产企业
21
21
双随机检查
13
13
共计
262
204
跟踪检查不通过的企业有12家，占6.1%，发告诫信的企业有59家，占29.6%。
在检查不通过的12家企业中，2015年度抽验不合格的企业有5家，双随机检查的企业4家，胞磷胆碱钠注射剂生产企业2家，骨肽注射剂生产企业1家。
（一）2015年度质量公告品种抽查情况
共对10家企业进行了跟踪检查，其中5家检查不通过，占50%，另对4家企业发放告诫信。
（二）双随机检查
为落实国务院创新事中、事后监管的要求，按照总局统一部署，药品双随机检查系统于2016年12月首次运行，采取分层双随机的方法对选出的13家企业开展了跟踪检查，包括化学制剂3个、原料药2个、中药8个，分布在9个省。共有4家企业检查不通过，通过率仅69%，另对3家企业发告诫信。
（三）疫苗生产企业
对获得药品GMP证书的38家疫苗生产企业列入2016年跟踪检查计划，除1家因药品生产许可证和药品GMP证书于2014年收回、1家因2015年申请变更生产地址药品GMP证书未拿到没有执行检查外，共对36家疫苗生产企业进行了跟踪检查。检查结果全部通过，共对7家企业发告诫信。其中一家企业因变更分析检测器，检查组现场初步认为属严重缺陷，后期专家研讨认为变更前后的检测器方法原理一致，质量风险较低，要求企业开展进一步的方法学对比验证，降为主要缺陷。总体来说，疫苗生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范。
（四）血液制品生产企业
26家血液制品生产企业列入2016年跟踪检查计划，共对25家血液制品企业开展跟踪检查，另有1家企业因停产整改未进行检查。检查结果全部通过，共对4家企业发告诫信。总体来说，我国血液制品生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范，对个别企业仍需加强监管力度。
（五）2015年发告诫信的企业
共对2015年发告诫信的32家企业进行了跟踪检查，尽管企业基本符合要求，但仍对14家企业再次发告诫信。
（六）认证下放后，对省级认证的无菌药品生产企业抽查情况
共抽查省级认证的无菌药品生产企业21家，全部通过，对其中6家企业发告诫信。通过抽查，省局认证检查的尺度总体把握严格，各地平稳承接了下放的认证检查职能。
（七）高风险品种的专项检查
本年度重点对骨肽、果糖二磷酸钠、胞磷胆碱钠等三个产品的注射剂进行了跟踪检查，计划进行114家次的高风险品种专项检查，其中有47家因企业未通过药品GMP（2010年修订）认证、品种长期停产、批准文号转移等原因未进行检查，实际检查67家次。1家骨肽注射剂生产企业和2家胞磷胆碱钠注射剂生产企业不通过，对21家企业发告诫信。
二、发现的主要问题
（一）总体情况
204家次检查共发现2260条缺陷项，其中严重缺陷22项，主要缺陷212项，一般缺陷2026项，与2015年GMP认证、跟踪检查相比严重缺陷数目有所增加。
在高风险品种专项检查的企业中品种长期停产或未通过药品GMP（2010年修订）认证的现象比较突出，检查发现的一些共性问题如下：
1.个别存在生产工艺与注册工艺不一致问题。
2.数据可靠性问题仍然存在，包括伪造生产记录，检验记录中套用图谱、擅自修改数据问题，生产、设备、物料记录中相关内容不符等问题。
3.工艺验证不充分，特别是变更生产批量后未进行工艺验证的问题较多。
4.数据管理的规范性问题突出，主要体现在系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制，以及对删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释。
5.计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距，发现问题较多。
6.对偏差和变更的管理较薄弱，主要体现在对发生的偏差不能有效识别并记录，对变更缺少必要的评估和验证。
图3-1 跟踪检查缺陷项目分布情况
（二）2015年度抽验不合格的企业
检查10家企业共发现严重缺陷11项，主要缺陷27项，一般缺陷84项。
图3-2 抽验不合格企业缺陷项目分布情况
发现的主要问题包括：生产工艺与注册工艺不一致，数据可靠性问题，工艺验证问题。
（三）双随机检查
发现严重缺陷5项，主要缺陷24项，一般缺陷123项。
图3-3 双随机检查缺陷项目分布情况
发现的主要问题包括：伪造记录，产品存在质量安全隐患，数据可靠性问题，工艺验证存在问题，物料管理不规范，存在污染、混淆和差错风险，清洁不彻底，不能有效防止污染和交叉污染。
（四）疫苗生产企业
发现主要缺陷38项，一般缺陷383项。
图3-4 疫苗生产企业检查缺陷项目分布情况
发现的主要问题包括：
1.设备方面。注射用水制备系统进入注射水储罐的不锈钢管路阀门到制水机之间过长。
2.物料与产品方面。成品不合格品销毁记录有待细化；个别货位卡缺失；未建立生产用的菌毒种主种子全基因序列的背景资料。
3.文件管理方面。个别文件规定不够具体、操作性不强，文件规定的内容与实际稍有出入；个别记录内容不全面；批生产记录设计内容不合理，实际操作时填写容易造成不及时。
4.质量控制与质量保证方面
（1）质量实验室管理：未向接受委托检验的机构索取必要的检验数据和图谱。
（2）偏差处理：企业偏差处理相关文件的培训、执行不到位；个别偏差未能及时启动调查；少数偏差原因分析和纠正预防措施不到位，对偏差可能引起的对产品质量的潜在影响没有充分评估。
（3）变更控制：变更未按变更流程处理并申报注册补充申请。对某些变更没有进行评估或评估不充分。
（4）供应商管理：对关键物料供应商的审计内容有待细化，供应商审计内容针对性有待提高。
（5）产品质量回顾：应按品种分别进行年度质量回顾，且回顾中对CAPA有效性分析不足；年度产品质量回顾分析报告分析内容可进一步细化。
5.计算机化系统。企业制定了计算机化系统管理的文件制度，但并未完全按照制度分类进行管理，对现有条件不符合文件的情形，未采取有效措施降低风险；质量检验室HPLC检测设备登录界面权限设置要求需细化。
（五）血液制品生产企业
共检查25家企业，发现严重缺陷0项，主要缺陷13项，一般缺陷241项。
图3-5 血液制品生产企业检查缺陷项目分布情况
发现的主要问题：
1.机构与人员方面，对部分岗位操作人员培训欠缺。
2.厂房与设施方面，存在不能有效控制污染和交叉污染的可能。
3.设备方面。部分设备校准未覆盖实际使用范围；部分检验用仪器设备未定期校准或校准不充分，记录不完善；部分设备标识不全。
4.物料与产品方面。价拨冷沉淀标签中信息不充分，标签未固定。
5.确认与验证方面。培养基模拟灌装实验未明确干预要求、剔除标准等具体要求。
6.文件管理方面。工艺规程、操作程序等文件内容不具体，规定不规范。记录存在不及时填写、填写不全面等不规范行为。
7.生产管理方面。灭活前加入的辛酸钠溶液，缺少微生物的控制措施；未对沉降碟在A级层流下的放置时间进行确认。
8.质量控制与质量保证方面
（1）质控实验室管理：检品收发台账记录内容不完整，未记录中间品、半成品检验样品的接收信息；未对外购的用于环境监测的平皿培养基进行检测；无菌试验未按药典设置阴性对照；
（2）产品稳定性考察：中间产品制定了效期，但缺少持续稳定性考察或验证数据支持；
（3）变更控制：变更控制管理不到位。对部分变更没有进行评估或评估不充分；
（4）偏差处理：个别偏差未能及时启动调查；部分偏差调查及纠正和预防措施不充分；
（5）供应商管理：冷沉淀价拨供应商未纳入企业合格供应商目录；
（6）产品质量回顾：某些信息未纳入年度产品质量回顾中；
（7）产品发运与召回：对批签发样品的发运方式未进行规定；
（8）计算机化系统：计算机化系统的管理文件不完善。QC实验室部分仪器设备无审计追踪功能；某些电子数据导入电脑打印后均没有保存和备份；系统未设置不同层级访问权限，存在数据和系统被修改风险。
（六）2015年发告诫信的企业
检查32家企业共发现严重缺陷2项，主要缺陷32项，一般缺陷328项。
图3-6 2015年发告诫信的企业检查缺陷项目的分布情况
发现的主要问题包括：数据可靠性问题，未对偏差进行记录和调查，无菌保障存在不足，相关确认与验证工作不够充分。
（七）省级认证的无菌药品生产企业
检查21家企业共发现严重缺陷0项，主要缺陷15项，一般缺陷209项。
图3-7 省级认证的无菌药品生产企业跟踪检查缺陷项目的分布情况
发现的主要问题表现在：小容量注射剂共线生产风险评估不充分；仅对单品种进行清洁验证，未对企业所有品种进行清洁风险评估；部分检验记录内容不完整；尚未开展计算机化系统的验证和审计工作；物料管理不当，存在混淆、差错风险等。
（八）高风险品种的专项检查
检查61家企业共发现严重缺陷3项，主要缺陷64项，一般缺陷658项。
图3-8 高风险品种专项检查缺陷项目分布情况
发现的主要问题如下：
1.骨肽注射液
（1）从肉制品公司购入的前腿骨，未按规定采购、验收。物料到货后，未按SOP索取、核对供应商出具的检验报告；验收时，未索取猪四肢骨冷链运输温度监测记录。
（2）复方骨肽原溶液的病毒灭活未经验证；对猪四肢骨提取后存放时间、复方骨肽注射液从灌封到灭菌开始的时间没有验证数据支持。
（3）持续稳定性考察方案未对活性指标及相关的安全性指标加以规定及检验，如：过敏实验、热原、异常毒性等。
2.果糖二磷酸钠注射液
果糖二磷酸钠企业内控标准中微生物限度标准未按中国药典2015年版相应规定进行修订；用于果糖二磷酸钠原料药含量测定用的复合酶试剂超过保质期后，仍用于原料药的含量测定。
3.胞磷胆碱钠注射液
某企业胞磷胆碱钠原料药内控标准制定不合理，未参照原料药生产企业质量标准增加甲苯残留的项目。某企业胞磷胆碱钠注射液未分别对不同厂家的原料进行分开工艺验证；未提供胞磷胆碱钠注射液除菌过滤器相容性试验的相容性试验资料。
第四节 药品飞行检查
一、基本情况
2016年共接收总局飞检任务45次，完成并上报结果的药品GMP飞行检查39家次，其他于2017年开展。已上报结果的39家次中，涉及北京、江苏、广东等20个省（市），共包括9家生化药品生产企业、20家中药生产企业、9家普通化学药品生产企业及1家血液制品生产企业。
2016年的飞行检查任务中来自总局药化监管司的任务33件，来自总局药化注册司等司局的任务共计6件。总局药化监管司的任务占比约85%，是飞行检查任务的主要来源。39次飞行检查中中药占全部飞行检查工作的51%，普通化学药品和生化药品各占23%。2016年飞行检查共有21家药品生产检查不通过，占比约54%。其中有14家企业被建议收回药品GMP证书，10家企业被建议立案调查，7家企业的问题产品被责令召回。在药品GMP飞行检查中，中药和生化药品发现的问题较多。总局已经依法依规对飞行检查中发现的问题进行了处理。
表4-1 飞行检查处理情况
产品类别检查家次
不通过
收回GMP证书
产品召回
中药
20
14
9
2
生化药品
9
5
4
4
血液制品
1
1
1
1
普通化药
9
1
0
0
二、发现的主要问题
（一）中药类企业发现的主要问题
2016年针对中药类生产企业，共派出18个检查组66人次对20家企业进行了飞行检查，其中涉及信访举报的7家企业，人工牛黄生产企业3家企业，含牛黄类产品7家企业，探索性研究检验发现问题3家企业，中药饮片1家企业。
20家中药类生产企业的飞行检查，其中12家企业不符合药品GMP要求，对3家企业的有关问题移交省局处理，对1家企业发出了告诫信，1家企业无相关生产，符合要求的有3家企业。
1.中成药生产企业
（1）擅自改变工艺问题较为突出。
中成药口服制剂为降低生产成本，擅自改变前处理、提取工艺的现象还是一个比较突出的问题。本年度因探索性检验发现问题开展飞行检查的，均是企业将处方中部分应提取的中药材不按工艺规程进行提取，而是粉碎后直接投料。
（2）中药材、中药饮片物料管理混乱。
个别中成药生产企业，为应对各级药品监督管理部门的监督检查，编造仓库物料台账和出入库记录，根据中成药的生产量倒推出中药材的使用量，并按需用量编造物料台账。
（3）对购入的中药材、中药饮片不能严格全检，且数据可靠性存在问题。
传统中成药生产企业产品品种多，涉及的中药材、中药饮片品种也多，由于配置的精密分析仪器和QC人员与生产规模不相适应，不能保证购入的中药材和中药饮片批批全检，造成对部分批次中药材、中药饮片不进行全检，或者采用一图多用的行为应对检查。
2.人工牛黄
部分企业不能按照药品GMP要求组织生产，尤其是对人工牛黄上游产业链供应商审计和管理要求严重不足，供应商的加工场所卫生环境恶劣，原材料来源无法溯源，加工过程不可控。主要问题包括：（1）供应商管理环节薄弱；（2）微生物限度检查结果真实性存疑；（3）未纳入质量保证体系。
3.中药饮片
购进中药材或炮制后产品的含量检测问题突出，染色、增重问题时有发生，批生产记录真实性存疑。主要问题包括：（1）批生产记录不真实；（2）涉嫌外购饮片进行分装、销售；（3）数据可靠性问题。
（二）生化药品
1.“单唾液酸四已糖神经节苷酯钠”的检查
2016年共检查4家“单唾液酸四已糖神经节苷酯钠”生产企业，发现其在原料质量和供应商管理方面存在一定的风险。主要问题包括：
（1）供应商管理有待提高，企业对供应商的管理不能保证有效的追溯性。
（2）对原料冷链运输监控的电子数据管理不够。
2.“注射用促肝细胞生长素”的检查
2016年共检查4家“注射用促肝细胞生长素”生产企业，其中2家企业被收回《药品GMP证书》，对另外2家企业发出了告诫信。主要问题包括：（1）编造记录文件；（2）数据可靠性问题；（3）与注册生产工艺不一致；（4）无法有效保证肝脏原料的质量。
第五节 进口药品境外检查
一、检查基本情况
（一）年度检查任务概况
按照总局《关于执行2016年度进口药品境外生产现场检查计划的函》等文件要求。2016年度境外任务共计49个。
图5-1 2011年-2016年境外检查任务量
1.2016年检查任务涉及19个国家。其中欧洲、北美等地区品种数量居多，药品质量地域性风险高的印度、越南等国家的检查品种也占一定比例，同时增加对南美地区和澳洲地区检查力度。
图5-2 2016年计划检查任务国家分布情况
2.遵循检查服务于审评审批的原则，兼顾已上市产品安全要求，在审品种检查比例增大，申报临床、申报生产、再注册和补充申请阶段产品均纳入检查范围，已上市产品检查的原因主要为口岸质量检验问题，增加不良反应监测风险较高品种。
图5-3 近年检查任务注册状态
3.检查任务显现品种全面、剂型广泛等特点，并加大对化学药品制剂的延伸检查力度。涉及化学药品40个，含注射剂、固体制剂、植入剂、鼻喷剂等，其中生化药3个，延伸检查原料药6个；疫苗、血液制品、治疗用生物制品11个；植物药4个。
图5-4 检查任务分类情况
（二）2016年检查执行情况
由于年中总局工作安排，重新调整了2016年境外检查计划时间，生产企业排产变化导致2016年共完成15个品种检查任务，其中赴现场检查7个品种，3个品种不通过，占检查数量的42%；8个品种在检查组织期间，企业主动撤销品种进口注册证，或被退审等，占年度总计划的17%。另21个品种由于企业排产原因，于2017年第一季度完成检查，剩余12个品种，因企业无法在2017年第一季度接受检查，已纳入2017年境外检查计划。
图5-5 2016年检查开展情况
二、境外检查发现的主要问题
已检查的7个品种中，3个品种不通过，不通过率较往年有所提高。检查共发现缺陷117项，其中严重缺陷3项，主要缺陷18项。问题主要集中在质量控制与质量保证、物料系统、变更管理等方面；严重缺陷主要为生产工艺一致性以及数据可靠性问题。对境外发现的问题都依法依规进行处理。
图5-6 2016年境外检查发现缺陷汇总分析
主要及严重问题如下：
1.实际生产工艺、生产场地等与注册申报不一致，重大变更等情况未向我国进行申报却已执行。
2.数据可靠性存在重大问题，严重影响产品质量。
3.非现场检查处理品种数量增多。
第六节 药品流通检查
一、检查基本情况
2016年度，国家食品药品监督管理总局对药品流通领域违法经营行为开展了集中整治，通过企业自查整改，省局监督检查，总局实施飞检等方式进一步整顿和规范药品流通秩序，严厉打击违法经营行为。全年共组织3批，对50家药品批发企业进行了检查。飞行检查结果由总局对外进行公告。
表6-1 2016年度药品流通检查任务情况
飞行批次检查企业数（家）
派出人数（人次）
第一批
28
37
第二批
11
20
第三批
11
20
总计
50
77
检查组依据《总局关于整治药品流通领域违法经营行为的公告》（2016年第94号）以及《药品经营质量管理规范》对相关企业进行了飞行检查。结果发现，药品流通企业存在的违法违规行为较为普遍，情况如下。
图6-1 50家药品批发企业飞行检查结果
二、发现主要问题
（一）企业违反总局94号公告情况。
表6-2 药品流通领域飞行检查企业
违反94号公告情况
94号公告相关条款
涉嫌违反企业数
比例
（一）为他人违法经营药品提供场所、资质证明文件、票据等条件；
10家
18.87%
（二）从个人或者无《药品生产许可证》《药品经营许可证》的单位购进药品；
1家
1.88%
（三）向无合法资质的单位或者个人销售药品，向药品零售企业销售疫苗，知道或者应当知道他人从事无证经营仍为其提供药品；
1家
1.88%
（四）伪造药品采购来源，虚构药品销售流向，篡改计算机系统、温湿度监测系统数据，隐瞒真实药品购销存记录、票据、凭证、数据等，药品购销存记录不完整、不真实，经营行为无法追溯；
16家
30.19%
（五）购销药品时，证（许可证书）、票（发票、随货同行票据）、账（实物账、财务账）、货（药品实物）、款（货款）不能相互对应一致；药品未入库，设立账外账，药品未纳入企业质量体系管理，使用银行个人账户进行业务往来等情形；
19家
35.85%
（六）将麻醉药品、精神药品和含特殊药品复方制剂流入非法渠道，或者进行现金交易；
3家
5.66%
（七）在核准地址以外的场所储存药品；
6家
11.32%
（八）未按规定对药品储存、运输、进行温湿度监测；
21家
39.62%
（九）擅自改变注册地址、经营方式、经营范围销售药品；
5家
9.43%
（十）向药品零售企业、诊所销售药品未做到开具销售发票且随货同行。
6家
11.32%
图6-2 企业违反94号公告条款分布情况
存在主要问题：
1.未按规定对药品储存、运输、进行温湿度监测。
2.购销药品时，证（许可证书）、票（发票、随货同行票据）、账（实物账、财务账）、货（药品实物）、款（货款）不能相互对应一致；药品未入库，设立账外账，药品未纳入企业质量体系管理，使用银行个人账户进行业务往来等情形。
3.伪造药品采购来源，虚构药品销售流向，篡改计算机系统、温湿度监测系统数据，隐瞒真实药品购销存记录、票据、凭证、数据等，药品购销存记录不完整、不真实，经营行为无法追溯。
（二）企业违反总局药品经营质量管理规范（GSP）情况
表6-3 药品流通领域飞行检查企业
GSP缺陷项目分布情况
**严重缺陷项
*主要缺陷项
总计
比例
总则
35
0
35
16.99%
质量管理体系
0
8
8
3.88%
机构和质量管理职责
0
17
17
8.25%
人员与培训
0
9
9
4.37%
质量管理体系文件
5
6
11
5.34%
设施与设备
0
19
19
9.22%
校准与验证
0
19
19
9.22%
计算机系统
6
9
15
7.28%
采购
2
9
11
5.34%
收货与验收
0
12
12
5.83%
储存与养护
0
23
23
11.17%
销售
18
5
23
11.17%
出库
0
0
0
0.00%
运输与配送
0
3
3
1.46%
售后管理
0
1
1
0.49%
总计
66
140
206
图6-3 企业违反GSP缺陷分布情况
药品流通企业GSP缺陷主要集中于总则、储存与养护、销售等方面。主要存在问题：
1.未依法经营，存在虚假、欺骗行为。
企业擅自变更经营注册地址；在经营许可范围外设仓库储存药品；为他人违法经营药品提供条件；虚构药品采购来源及销售流向；藏匿票据、提供虚假资料；自查报告不真实；纳税申报表造假；篡改温湿度监测数据等。
2.未按规定储存药品，未对库房温湿度进行有效监测、调控。
3.购销药品时，票、帐、货、款不一致，特药销售未执行国家规定。
第七节 国外机构GMP观察检查
一、检查基本情况
2016年核查中心共组织完成药品生产企业的观察检查81家次，涉及企业76家，涵盖浙江、山东等20个省（市），其中浙江、山东、江苏、广东、湖北、海南、河北占80%，与上年度相比基本一致，但各省之间比例略有变化。
图7-1 2016年国外药品检查观察各省市分布情况
2016年检查观察涉及的检查机构包括世界卫生组织（WHO）、欧洲药品质量理事会（EDQM）、美国食品药品监督管理局（US FDA）、德国汉堡健康及消费者保护部（BGV）、巴西卫生监督局（ANVISA）、法国国家医药健康安全管理局（ANSM）等12个国际组织或国外药品监管部门。其中发现9家制药企业出现严重缺陷，未通过国外监管/检查机构的现场检查（占比约11%）。
图7-2 2016年国外药品检查观察中不通过情况
与2015年相比，不通过比率有所上升。在9家未通过检查的企业中，多数严重缺陷项均涉及数据可靠性问题（包括重复测试至合格、修改系统时间后检测、删除数据、删除审计追踪记录、选择性使用数据、修改电子数据名称、试进样、记录不及时、记录不真实、数据和记录缺失、文件记录控制不足等），部分企业涉及到物料标准制定不合理、避免交叉污染的措施不足等方面。总体上，数据可靠性问题较为突出，这也是2016年国内企业接受国外检查不通过率上升的主要原因，也体现出目前药品检查的变化趋势。
本年度观察检查共涉及172个药品，包括119个原料药、23个口服固体制剂、19个注射剂、5个生物制品。在81家次检查中涉及原料药的检查共62次，约占全部检查次数的69%，涉及口服固体制剂的检查12次，约占全部检查次数13%。其中原料药占比最大，其次是口服固体制剂，其他剂型出口相对较少。与2015年相比，其他剂型（包括无菌制剂、生物制品等）接受检查的比例有了一定的提升，占比由2015年的10%上升至18%，
表7-1 不同检查机构检查药品类型分布情况
检查机构
WHO
EDQM
美国
FDA
德国
BGV
巴西
ANVISA
其他机构
合计
药品类型
原料药
27
12
53
14
10
3
119
口服固体制剂
14
0
2
1
2
4
23
注射剂
7
0
2
0
2
8
19
生物制品
1
0
0
0
4
0
5
其他
0
0
3
0
0
3
6
合计
49
12
60
15
18
18
172
图7-3 不同机型检查情况分布
二、发现的主要问题
2016年观察检查工作中共记录发现的缺陷项1108项，依据我国2010版GMP正文章节对缺陷项进行分类分析发现：质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施六个类别的缺陷占了全部缺陷的88%。与2015年相比，文件管理部分缺陷由第4位上升至第2位，在目前企业逐渐加强数据可靠性管理的环境下仍增长了约7%（由10.5%增加至17.3%），充分体现出当前国外检查对数据可靠性的关注程度与严格要求。
在国外药品GMP检查中，“质量控制与质量保证”部分提出的缺陷占总缺陷数的27.3%，位居首位。主要问题集中在实验室计算机化分析仪器的管理、偏差处理与CAPA、产品质量回顾分析、变更控制、OOS/OOT结果处理、实验室未遵循控制程序的规定、微生物检验管理、质量风险管理、稳定性试验等方面。“文件管理”部分出现的缺陷居于第二位，缺陷主要集中在记录完整性和可追溯性、文件的生命周期管理、文件完整性、记录操作四个方面。“设备”部分出现的缺陷居于第三位，其中设备的使用与清洁、校准、维护与维修、制水系统管理四个方面的缺陷占该部分全部缺陷项的83.6%。“物料与产品”部分的缺陷项集中在供应商管理、物料与产品标识、物料流程管理、物料与产品标准的合规性、放行管理方面。“确认与验证”方面的缺陷主要包括验证的科学性、验证管理、验证文件与记录三类。“厂房与设施”部分的缺陷主要包括环境控制、仓储区管理、降低污染和交叉污染的措施、厂房设施的生命周期管理等四个方面。
三、不同机构药品GMP检查分析
检查内容方面，尽管不同药品GMP检查机构检查的重点存在一定的差异，但通过对2016年观察检查中的缺陷情况分析发现：质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施等六个部分出现的缺陷相对较多。在检查最终报告中提出的缺陷条数方面，EDQM、WHO检查出具的缺陷数据相对较多，平均每次检查约20条缺陷，缺陷项目中对检查过程中发现的问题都进行描述，检查结束后整理编写最终检查报告（通常一个月左右）。US FDA在检查中提出的缺陷条数相对较少，平均每次检查约7条缺陷，并不将检查过程中发现的所有问题均作为最终缺陷项，检查员根据发现的问题结合对产品的风险进行判断后形成最终缺陷项，并在召开检查末次会时书面（483表）告知企业。