撰文 | 紫薯
2017年6月9日
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肿瘤融合基因突变靶向药物最新进展
引言
最近，Loxo Oncology 因为最新公布的TRK融合蛋白小分子激酶抑制剂的积极”篮子“临床试验数据，成为ASCO和国内外媒体热捧的明星。那么肿瘤融合突变是怎么发现的，还有其它的什么类型，究竟占多少比例，最新的药物研发进展如何？我们在这里小结一下。
正文
融合基因是从两个先前分开的基因而形成的杂合基因。融合基因的产生主要有三种情况：易位、中间缺失，或染色体倒位。
最早的有关融合基因的报道来是由Peter Nowell 和 David Hungerford于1960年检测到的慢性粒细胞白血病 （CML）的染色体异常，后来被指定为费城染色体[1]。1973年, Janet Rowley发现费城染色体突变实际上是由9号和22号染色体上的两个片段融合形成的，而不是之前认为的22号染色体缺失突变造成的[2]。到了80年代初，人们才发现融合突变形成了新的杂合基因BCR-ABL。到1985年，证实了BCR-ABL是CML的主要致癌基因突变[3]。接下来，就是诺华开发的迄今为止最成功的靶向激酶小分子抑制剂格列卫（Gleevec），把致死率曾经极高的CML变成了慢性病[4]。
最早在实体瘤中发现的融合基因之一是TPM3-NTRK1 (编码TPM3-TRKA融合蛋白)，于1986年从结肠癌组织样品中克隆得到并报道[5]。直到2014年，TPM3-NTRK1 融合突变才再次在结肠癌样品中被重复发现[6]。
Fusion genes and their discovery methods
在2000年前，总共大约有600个融合基因被发现，主要集中在血癌样品中。肿瘤融合基因发现的数量随着基因测序技术的发展完善在2014年达到高峰，当年报道了超过7854例融合基因，而在此之前，总共发现的融合基因还不到2000例，而最近两年新发现的融合基因数量也开始大幅减少，显示多数融合基因可能已经被发现 [7]。迄今为止 (截止日期5-12-2017)，人们总共发现了超过10,861个癌症相关的融合基因突变(Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer) [8]。融合突变分布于几乎所有的癌症类型。肿瘤融合基因突变不仅在诊断和预后过程中起重要的指导作用，还逐渐成为一个有效的靶向药物研发对象[9]。
根据功能分类，肿瘤融合基因可以分为以下几类：
激酶类、转录因子类、代谢酶类、Wnt 信号通路类、TGFβ类、染色质修饰基因等 [10]。所有这些基因都具有原癌基因属性。它们功能的过度激活均是重要的致癌因素。而融合基因通过二聚体化等修饰，使得这些原癌基因变得持续激活，不受控制，从而成为致癌主导因素。
Discovery of fusions coincides with improved DNA sequencing technologies
我们这里只重点小结现今可靶向的一些融合突变，也就是激酶类的融合突变。主要结合最近MSKCC发布的大规模的晚期肿瘤临床检测治疗数据，来讨论可靶向融合突变的患者比例，以及相关靶向药物研发最新的进展。
继在《癌症发现》上报道了860例晚期肺腺癌患者的最新诊断，治疗数据之后 [11]，美国最好的、最大的癌症中心之一，纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(MSKCC, MSK) 进一步在《自然医学》杂志上公布了其对超过万名晚期癌症患者的基因测序及个性化诊断数据，开启了崭新的癌症检测治疗模式[12]。
MSK使用的二代测序技术，MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一个更加全面的组合癌变基因测序方案。起初是基于341个癌变基因的组合，最近增加到468个。文章报道的患者数量为10336名，是截止到去年夏天的数据。最新的患者数据已经增加到超过16000名。而且，数据库还在以每月600-800名患者的数量在增长。（数据库地址http://cbioportal.org/msk-impact）
与传统的全外显子测序相比，MSK-IMPACT对基因上所有的重要区域都进行了测序，可以检测到基因上的蛋白编码区突变、拷贝数变化、启动子突变和基因组重排。MSK-IMPACT能够检测到更详尽的，更全面的基因融合突变。研究人员在1597名患者中都检测到了融合基因突变，占所有患者的15%。其中最常见的分别是TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK，EWSR1-FLI1 等。
在所有融合突变中，有35%是与激酶相关的突变 (n=268），约占三分之一。由于激酶融合突变大多数是功能持续获得性突变，使得激酶融合突变成为一个有效的致癌突变指标和靶点。
有些激酶融合突变多集中在特定的肿瘤类型，如EML4-ALK、CD74-ROS1，主要集中在非小细胞肺癌（NSCLC），KIF5B-RET相关的突变主要集中在NSCLC和甲状腺癌，FGFR2的融合突变主要发生在胆管癌，FGFR3融合突变主要集中在神经胶质瘤。而另外一些融合突变则比较均匀的分布在不同的肿瘤类型，如BRAF、NTRK1、NTRK3 等。同时，MSK-IMPACT数据还揭示了51个新的融合组成片段。
大多数情况下，激酶融合突变是主要的单一驱动致癌突变，与其它驱动突变相互排斥。而普通的基因点突变很多情况下是非驱动突变。如文章中报道的ROS1 融合突变有29例，（最新更新的ROS1融合突变有42例），而相应的ROS1点突变等有多达432例。绝大多数ROS1的点突变不是驱动致癌突变，也不能用来作为靶向药用药标准。类似的情况发生在ALK、NTRK1，2，3、RET等基因突变上。（当然，也有许多点突变是驱动突变的例子，如EGFRL858R 突变是非小细胞肺癌的主要驱动突变之一，BRAF V600E 驱动突变占黑色素瘤的一半。）
Spectrum of kinase fusions identified by MSK-IMPACT
这里，我们总结一下肿瘤可靶向激酶融合突变的药物研发进展，以及大规模测序对个性化药物研发和临床试验的积极推动作用。主要介绍万人测序中超过10个患者的激酶融合突变，这使得临床试验变得更加可行。按人数多少排序，包括ALK、BRAF、ROS1、RET、FGFR1-4、NTRK1-3。有些靶点前文已经更新过，这次重点小结以前没有提到的靶点，如FGFR1-4和NTRK1-3。
EML4-ALK融合突变
ALK的融合突变最早报道于1999 年，变性大细胞淋巴瘤中的TPM3-ALK [13]。但1997年发表在《Nature》上的有关非小细胞肺癌EML4-ALK的融合突变的报道才真正引起了人们的重视，开启了固体瘤融合突变靶向药研发的热潮 [14]。ALK的驱动突变主要是EML4-ALK融合突变，集中发生在较年轻 (平均年龄52岁，肺癌总体发病平均年龄为70岁）的非吸烟人群中，约占非小细胞肺癌的4-7%。MSK-IMPACT在总共发现的42例ALK融合突变患者中，有39例发生在非小细胞肺癌，在万人晚期肿瘤检测中的比例为42/10336=0.4%。这个比例在所有可靶向激酶融合突变中已经是最高的了。美国每年ALK融合突变的患者大约在9000-10000人。我们可以用这个作为基准，来比较其它融合突变的多少。
辉瑞的Crizotinib是最早获得FDA批准的ALK 小分子抑制剂，同时也是首次获批的固体瘤融合突变靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。后来诺华的Ceritinib，罗氏的Alectinib，以及最近获得加速审批的Ariad的Brigatinib均是在Crizotinib之后的二代，二线靶向药，可以有效克服Crizotinib的耐药性。最新刚刚获得突破性疗法的辉瑞的ALK TKI三代Lorlatinib的ALK激酶活性最高，能够较有效地克服一代和二代ALKTKI的耐药性。在临床上表现活跃还有贝达的Ensartinib，和TP Therapeutics 的TPX-0005 [15]。
ALK inhibitors in clinical trials
Crizotinib的ALK活性相对较低，而相应的应答持续时间也较短，二线ALKTKI的活性得到大幅提高，争当一线疗法的临床试验是最新的ALK TKI热点之一。诺华的Ceritinib已经完成三期临床，与化疗相比较，数据积极，获得FDA批准用于ALK初始患者一线用药 (5-26-2017)。罗氏的Alectinib在日本的三期临床试验，头对头与Crizotinib比较，效果好一倍还多。Ariad的Brigatinib及辉瑞的Lorlatinib均在进行三期临床试验，争取将来推到一线使用。
最新的Alectinib的美国(全球) 临床试验数据显示 (2017，ASCO # LBA9008) [16]：与Crizotinib头对头比较，Alectinib能够降低死亡危险超过53%。中位无进展期（PFS）25.4 vscrizotinib 10.4 个月，提高了一倍多。而且中位PFS还没有完全达到，证实了之前在日本进行的临床试验。这是一个巨大的提高，也是迄今为止见到的实体瘤小分子激酶抑制剂的最好成绩。同时说明，靶向激酶小分子的潜力还很大，可提升的空间还可以非常可观。在Ceritinib的PFS Kaplan-Meier生存曲线上，我们也看到了只有在免疫疗法中看到的”平尾“现象，表明相当比例的患者病情得到长期的控制。同时，这个平尾发生在应答率50%以上，尤为可贵。
Alectinib vs Crizotinib PFS
BRAF融合突变
BRAF的驱动致癌突变主要是BRAF V600E 点突变，在黑色素瘤中占到50%的比例。BRAF的融合突变比例相对较少，但从MSK-IMPACT的数据看，BRAF在最多的肿瘤类型中检测到 (n=33)。这个比例（0.3%）与以前报道的数值相当FoundationOne Heme™ comprehensive genomicprofiling assays (n=55/20573，0.3%）[17]。
虽然靶向BRAF V600E的TKI已经在黑色素瘤上获得FDA批准，但在BRAF融合突变中还没有系统的临床研究。
RET融合突变
RET的融合突变总数比ROS1还多一例！达到30例。其中多数集中在NSCLC，有19例。而甲状腺癌中也有较高的比例 (8例)。前文介绍过MSKCC的Dr. Drilon主导进行的Cabozantinib 在RET融合突变中的临床试验 [18]，总体应答率27%，与其它TKI比相对偏低。个人认为主要原因可能是Cabozantinib的活性不够高，而VEGFR的靶向毒性限制了其剂量使用。其它的多靶点的激酶小分子抑制剂活性比Cabozantinib还低，预期效果不会更好。
Cabozantinib 在2012 即获得FDA批准，用于治疗转移性甲状腺髓样癌，一小类罕见的含有大量RET突变的甲状腺癌。但换到非小细胞肺癌上，Cabozantinib的疗效窗口就显得非常吃力。也说明，组织差异性有时是真实存在的。
Ignyta 和Loxo Oncology均设计了选择性较高的RETTKI，活性也有所提高，期待他们的临床表现。
RET inhibitors in clinical trials
ROS1融合突变
ROS1融合突变在NSCLC中大约占1.5%。MSK-IMPACT检测到29例ROS1融合突变（最新数据有42例），其中23例发生在NSCLC，6例发生在其它肿瘤类型。凭借50例ROS1融合突变患者的积极临床数据获得FDA加速批准的Crizotinib有较好的ROS1 活性，患者中位PFS达到17.6个月，是Crizotinib在ALK融合突变患者上的两倍[18]。这个显著较长的应答究竟是由ROS1靶点本身决定的，还是因为Crizotinib有更好的ROS1抑制活性，尚无定论。
Ignyta的Entrectinib和诺华的Ceritinib也有不错的ROS1抑制活性，但他们不能有效地克服Crizotinib一线治疗产生的耐药突变，如solvent front突变等。所以它们也主要在进行初始（Naïve）患者的临床试验。
Exlelixis的Cabozantinib，辉瑞的Lorlatinib，TP Therapeutics 的TPX-0005具有更高的ROS1活性，能够克服Crizotinib的耐药突变，相关的临床试验正在进行中。
ROS1 inhibitors in clinical trials
FGFR融合突变
FGFR家族包括4个FGFR受体亚型，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。与上面提到的ALK，ROS1，RET等相比，FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能，包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。也意味着靶向FGFR可能有更多的靶点直接相关的毒性 [19, 20]。
FGFR1的融合突变比较少见，MSKCC文章中只有两例报道，更新的数据有5例。FGFR1更主要的致癌因素是过量表达。
FGFR2的融合突变主要集中在胆管癌。文中共报道了24例FGFR2融合突变，(最新数据35例)，在总共242例胆管癌中有18例FGFR2 融合突变 (最新数据25例)，比例高达7.4%。对于FGFR 小分子TKI来说，这应该是一个很好的突破点。
FGFR3 融合突变共报道了23例。主要发生在神经胶质瘤，共有10例。其次是膀胱癌，有6例。
FGFR4 的融合突变在文章中没有报道，但更新的数据显示了两例。
万人数据中，FGFR1-3 融合突变加起来，总数是49例，超过了ALK融合突变的比例! 显然是一个更大的“篮子”。
针对FGFR靶点的大分子药物也有报道，如FGFR2、FGFR3的单抗，FGF2的traps等，但临床数据还不多。而且，大分子药物对多位于胞内的融合突变也无法起作用。这里主要小结一下FGFR小分子TKI。
首先是多靶点激酶抑制剂类。因为FGFR的激酶结构域与VEGFR、PDGFR等相似性很高，许多之前针对VEGFR、PDGFR的小分子TKI也多具有FGFR活性。如Ariad 的Ponatinib、Clovis的Lucitanib 等。总体来讲，多靶点的FGFR TKI的临床疗效不显著，由VEGFR引起的靶向毒性作用也限制了FGFR的药物用量。我们甚至看不到由靶向FGFR引起的靶点直接相关的毒性，如组织钙化，高磷血症等。不看好这类抑制剂在FGFR融合突变上的应用。
接下来是选择性的FGFR小分子TKI。强生的JNJ-42756493和Eli Lilly的LY2874455属于广谱型的FGFR小分子抑制剂，能够同时抑制FGFR1-4。而更多的是选择性抑制FGFR1-3的小分子TKI，如诺华的NVP-BGJ398、阿斯利康的AZD4547等。Blueprint还有选择性高的FGFR4 不可逆的小分子抑制剂，BLU9931。
FGFR1-4 inhibitors in clinical trials
由于FGFR的致癌因素较多，包括过量表达、点突变、融合突变等，但患者分布却不集中。针对FGFR的临床试验病人招募成为一大难题。比如，FGFR1 过量表达在多种肿瘤中发生，在ER阳性的乳腺癌中有10-15%的比例，但相关的临床试验效果远远没有预期得好。FGFR1在肺鳞癌中有10-20%的过量表达，但最新的ASCO揭示的数据，AZD4547针对这部分患者的临床疗效欠佳，试验早早就终止了(2017，ASCO #9055)。这背后的原因可能与过量表达的入组（cutoff）标准有关。大家起初都参照HER2 的成功经验，选取2倍基线标准(gene to centromere ratio >2)，结果跟c-MET的情况类似，2-3倍的标准下，FGFR多数不是驱动致癌因素，可能要高达4-5倍的标准肿瘤才高度依赖FGFR (addicted)。当然，c-MET更过分，可能要高达15-20个拷贝以上才是可靠的驱动致癌因素。这样一来，早期设计的诸多临床试验的结果参差不齐，严重影响了FGFR的小分子TKI的临床进展，至今都还没有靶向FGFR的药物获得FDA批准[20，21]。同样，始于2000年早期的c-MET TKI，进入临床的不下20个小分子TKI，至今还没有c-MET靶向药物获得FDA批准。
MSKCC最新的有关FGFR的融合突变的数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点。即胆管癌的FGFR2 融合突变、神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合突变等。以前的临床试验结果也显示，FGFR融合突变的应答效率是最高的。
总体来看，FGFR TKI的情况跟c-MET非常相似，都是被”过量表达“给耽误了。现在都出现了转机。希望FGFR的TKI能够早日得到积极临床数据，获得FDA批准，给患者带来积极的获益。
NTRK融合突变
NTRK家族有3个成员：NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表达的相应蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC [22]。NTRK1与NTRK3融合突变在MSKCC数据中总共有18例（最新的数据有25例），却广泛分布于11中不同的肿瘤类型中，与以前的报道也相吻合[23]。这也决定了NTRK的小分子TKI只能采取“篮子试验”（basket trial）。
TRKA的融合突变属于最早发现的实体瘤融合突变之一，最早报道于1986年 [5]。NTRK的正常生理功能非常重要，与神经细胞的生长发育，痛觉感知等密切相关。以前介绍过TKRA作为止痛剂靶点的文章。TRKA功能缺失突变会造成“先天性无痛感症”，而功能持续过强则会引起肿瘤生长。
NTRK小分子TKI进展最快的是Loxo Oncology的Larotrectinib。最新的ASCO年会于6-3-207 报道了其靶向药物Larotrectinib（LOXO-101）的亮丽的临床数据，成为ASCO当日的亮点 (2017，ASCO # LBA2501)[24]。在多达17不同肿瘤类型的篮子临床试验中，46例可统计患者的数据显示ORR为78%。其中包括12例儿童患者。患者应答平均分布于不同的肿瘤类型，显示TRK融合突变在不同的组织中均是有效的可靶向靶点。
在所有招募的55例患者中，有7例出现因副作用引起的剂量减少的情况，均是由于不频繁的神经认知副作用引起。这个可能是靶向TRKB引起的直接靶向相关毒性。没有患者因此停药，看起来可能不是很严重。
大家期待Larotrectinib会成为第一个获得FDA批准的“广谱靶向药物”，继PD-1单抗Keytruda成为“广谱免疫药物”之后，正式开启“篮子”药时代。
Ignyta的Entrectinib 也具有NTRK1-3活性，活性比LOXO-101高，开发进程接近但略晚。由于Entrectinib有穿透血脑屏障的活性，一方面它可以对脑转移的肿瘤有积极作用，但另一方面，可能会增加TRK靶向神经毒性(CNS)。Entrectinib最近也获得了FDA颁发的突破疗法认证。期待其近期的临床进展。
用来克服一代NTRK小分子TKI的耐药性的二代药物已经进入临床，包括Loxo 的LOXO-195,以及活性更高的TP Therapeutics的TPX-0005。
NTRK1-3 inhibitors in clinical trials
那么，罕见TRK融合突变究竟多么罕见呢？
不同报道给出的比例差异很大。Loxo 去年给出的估计，在美国每年约有1500-5000 TRK融合突变患者，欧洲大约也是这个数字。个人以为最靠谱的应该是数量最高的MSKCC万人晚期肿瘤测序结果：即18/10336=0.17%，这个数字是ALK融合突变患者的二分之一不到，三分之一多一点。这样推算在美国大约有3000-4000例/每年。不算太少。而在非小细胞肺癌中，MSKCC-IMPACT数据中总共只有一例TKRA融合突变报道（最新数据有2例），可见在NSCLC中比例很低。当然，从多种不同的患者类型中找到这些患者要更加困难些。
结语
再次给MSKCC万人晚期癌症患者的系统测序点赞。这个数据库还在以600-800例/月的数量增加。这些宝贵的数据可以直接帮助临床医生和患者选择更靠谱的靶向或免疫疗法，同时也使得许多以前不可行的临床试验变得可行。
正如麦肯锡去年发布的肿瘤治疗分析报告中指出的，肿瘤治疗未来的新趋势之一即是更小人群、更新的诊断技术和精准治疗。融合突变在所有肿瘤突变中占到15%的比例，是一个总体可靠的可靶向驱动突变。随着NGS测序越来越普及和便宜，更多的篮子试验得以开展，必将加速更多孤儿新药的研发进展，给更多的患者带来获益。
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作者： 紫薯
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