Tang
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2017年美国肿瘤学年会（The American Society of Clinical Oncology）已经在美国芝加哥完美落幕，这一世界权威的肿瘤学术交流会议，每年都吸引众多人关注，今年当然不例外。近期，肿瘤领域进展密集发布，肿瘤免疫疗法依旧最为吸引眼球，其中，多家公司也公布了最新的临床进展，不乏惊喜进展。罗氏公司也在近期公布了公司独具特色的双特异性抗体I期临床研究数据，基于crossmab设计的双特异性抗体CEA-TCB单一疗法或是与tecentriq联用均具备优秀的抗肿瘤活性。这款实体瘤结直肠癌治疗的抗体药物备受关注，其双抗设计方案值得借鉴。双特异性抗体研发热情不减，国内公司，无论大小均热衷于双特异性抗体的布局，文章关注双特异性抗体，介绍了目前已上市和临床阶段的双特异性抗体，并对罗氏双特异性抗体最新临床数据做了一定的总结。
双特异性抗体：技术门槛相对较低
双特异性抗体有别于单克隆抗体，双抗能过同时与两个抗原表位结合，如安进公司的已上市双特异性抗体Blincyto(通用名blinatumomab)，该款双抗便能够同时结合CD3和CD19分子，双抗能够结合效应细胞和靶细胞。一般来讲，双抗可以分为两种，即T细胞募集型，包含肿瘤细胞靶点-T细胞募集位点，这占双抗的大部分比例，其中，T细胞募集位点指CD3（T细胞），CD16靶点(NK细胞)，而靶点通常位于肿瘤细胞；另外，双抗也可能结合双靶点位点(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2)，抑制2条信号通路，从而减少耐药产生的可能性。
双特异性抗体的分子设计是一个非常重要的关键点，目前来讲，主要存在几种相对成熟的双特异性抗体技术平台：
目前，基于该平台的Blincyto已经获批上市，治疗，非IgG类亚型的双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技术相对成熟，基于该技术的双抗能够通过CD3和CD19分别与T细胞和肿瘤细胞结合，利用CD3招募激活T细胞，从而杀死肿瘤细胞。
罗氏公司crossmab技术在Knobs-into-holes（KiH）方案的基础上，进一步解决了轻链错误联结的问题，简单的说，该技术首先在Fc区设计了Knobs-into-holes异源二聚体连结；同时将Fab区域的CH1和CL互换，以减少轻链错配，如下图。
其他双抗技术平台如DART, tandAB, Bi-nanobody等等（如下图），原理跟上面两种技术大同小异，此处不再赘述，需要的可以查阅相关资料，研究的已经比较清楚。可以看出，双抗技术门槛并不高，抗体设计是一个关键，这也是中小企业纷纷布局双特异性抗体的一个因素。
目前，双抗的研发布局日趋火热，已有2款药物上市（见附表），然而两款双抗的市场表现并不给力：1.2009年，removab顺利经欧盟获批上市，批准用于恶性腹水，年销售峰值仅为454万美金；2. 2012年，FDA批准安进公司Blincyto上市销售，用于急性淋巴细胞白血病（ALL），2016年药物为安进带来8500万美金收入，预期峰值收入可能达到3亿美金，该双抗依旧有着不少bug，定价高、半衰期短，安进11亿美金买过来的bite，其市场表现实在差预期太远。
统计显示，依旧有不少双特异性抗体处于临床开发阶段（附表）。药物开发者不乏罗氏、辉瑞、安进等大佬，然而不得不承认的是，双抗的产业化具有多方面挑战，如：1.如何解决错配问题；2.下游工艺不稳定，如何改善；3.纯化问题如何解决；4.如何保证双抗的稳定性；5.如何平衡两个抗体的表达量。这些是产业化过程中值得重视的问题。
事实上，临床阶段双抗的推进是十分缓慢的，其中不乏终止开发的例子，据笔者所了解，罗氏vanucizumab，艾伯维ABT-122已经停止开发，而安进公司的AMG110也因严重不良事件陷入困境。
罗氏公司基于crossmab设计的新型癌症免疫疗法化合物CEA-TCB（RO6958688; RG7802）最近公布临床I期数据。分子设计方面，采用2:1分子设计，其中，分子设计中，靶向CD3能够将T细胞招募、并激活，从而起到肿瘤杀伤作用。
目前，抗体进行了单独用药和tecentriq联合用药的早期临床研究，主要数据总结如下：
CEA-TCB单药治疗
CEA-TCB+tecentriq
处理方式
N=31，60-600mg
5-160mg，n=25
80-160mg，n=11
部分缓解
2（6%）
3（12%）
2（18%）
疾病稳定
12（39%）
10（40%）
7（64%）
疾病进展
16（52%）
12（48%）
2（18%）
疾病控制
14（45%）
13（52%）
9（82%）
安全性数据方面，数据显示在两组试验中接受 40mg 及以上剂量组治疗的患者有近 40% 患者出现 3 级或以上不良反应事件，腹泻和注射相关反应是最常见的不良反应。其中一名接受了 600mg 剂量的患者在给药后死于呼吸衰竭。
数据对于罗氏双特异性抗体早期临床研究属于相当亮眼，双特异性抗体目前依旧存在很多的障碍，需要更为深入全面的临床数据 。
附表：
药物
靶点
开发者
开发阶段
说明
Catumaxomab
EpCAM/CD3
Trion Pharma，Neovii Biotech GmbH
上市
获批适应症为恶性腹水
Blinitumomab
CD19/CD3
Amgen
上市
获批适应症为费城染色体阴性（Ph-）复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）
MM-111
HER2/HER3
Merrimack
Phase III
乳腺癌、结直肠癌等
RG6013
FIXa/FX
Roche , Chugai (Tokyo)
Phase III
甲型血友病
MEHD7945A
HER2/HER3
Roche/Genentech
Phase II
乳腺癌、结直肠癌等
Ab-HER2 armed T cell
HER2/CD3
Barbara Ann Karmanos
Phase II
乳腺癌
Eritumaxomab
HER2/CD3
Fresenius/Trion
Phase II
乳腺癌
Lymphomun
CD20/CD3
Fresenius/Trion
Phase II
慢性淋巴细胞白血病
Ozoralizumab
TNF/Albumin
Ablynx/pfizer
Phase II
类风湿性关节炎
MDX447
EGFR/FcrR1
AUO
Phase II
肾癌
SAR156597
IL-4/IL-13
Sanofi/aventis
Phase I/II
先天性肺纤维化
AFM13
CD30/CD16A
Affimed
Phase II
霍奇金淋巴瘤
MT110
EpCAM/CD3
Micromet
Phase I
实体瘤
MT111
CEA/CD3
Micromet/medimmune
Phase I
胃肠腺癌
IMCgp100
GP100/CD3
Immunocore
Phase I
黑色素瘤
CVX-241
VEGF/Ang2
Pfizer
Phase I
实体瘤
TF2/IMP288
CEA/IMP288
Immunomedics
Phase I
转移性结直肠癌
EGFR-Bi armed
T cell
EGFR/CD3 ATC
Karmanos cancer center
Phase I
实体瘤
BAY2010112
PSMA/CD3
Bayer/amgen
Phase I
前列腺癌
RG7802
CEA/CD3
Roche
Phase I
转移性结直肠癌
GSK2434735
IL4/IL13
GSK
Phase I
类风湿关节炎
ABT981
IL1a/IL1b
AbbVie
Phase II
类风湿关节炎
ABT122
TNF/IL17
Abbott
终止
类风湿关节炎
MM141
IFG-1R/HER3
Merrimack Pharmaceuticals (Cambridge, Massachusetts)
Phase II
胰腺癌
Mp0250
VEGF/hepatocyte growth factor
Molecular Partners
Phase II
多发性骨髓瘤
MCLA-128
HER3／ HER3
Merus
Phase I/II
实体瘤
MCLA-117
CLEC12A／ CD3
Merus
Phase I/II
急性淋巴细胞白血病
ALX-0761
IL-17A／ IL-17F
Ablynx／Merck
Phase Ib
银屑病
AMG 570
BAFF／ICOSL
Amgen, AstraZeneca
Phase I
系统性红斑狼疮红斑狼疮
AMG 211
CEA／CD3
Amgen／MedImmune
Phase I
胃肠癌
AMG 330
CD33／CD3
Amgen
Phase I
复发/缓解型（r／R）急性髓细胞性白血病
AMG 420
BCMA／ CD3
Amgen
Phase I
多发性骨髓瘤
ABT-165
Delta-like protein 4 (DLL4) × vascular endothelial growth factor (VEGF)
AbbVie
Phase I
实体瘤
JNJ-63709178
CD123 × CD3
Johnson & Johnson, Genmab
Phase I
复发/缓解型（r／R）急性髓细胞性白血病
XmAb14045
CD123 × CD3
Xencor, Novartis
Phase I
急性髓细胞样白血病
RG7992
FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1)／ beta klotho (KLB)
Roche/Genentech
Phase I
2型糖尿病
RG7828
CD20／ CD3
Roche/Genentech
Phase I
B淋巴细胞瘤
RG7386
Fibroblast-activating protein (FAP)／ potent death receptor 5 (DR5)
Roche
Phase I
实体瘤
AFM11
CD19／ CD3
Affimed
Phase I
非霍奇金淋巴瘤
REGN1979
CD20／CD3
Regeneron
Phase I
CD20阳性B细胞瘤
MDG010
CD32B／ CD79B
Macrogenics
Phase I
自身免疫性疾病
MDG009
B7-H3／ CD3
Macrogenics
Phase I
B7-H3（+）肿瘤
Duvortuxizumab (MDG011)
CD19 × CD3
Macrogenics, Johnson & Johnson
Phase I
B细胞瘤
MGD007
Glycoprotein A33 antigen (gpA33) × CD3
Macrogenics
Phase I
转移性结直肠癌
MDG006
CD123 × CD3
Macrogenics
Phase I
骨髓增生异常综合征，白血病
JNJ-61186372
Endothelial growth factor receptor／ cellular mesenchymal- epithelial transition factor) cMET
Johnson & Johnson, Genmab
Phase I
非小细胞肺癌
JNJ-61178104
NA
Johnson & Johnson, Genmab
Phase I
自身免疫性疾病
MEDI4276
HER2 × HER2
AstraZeneca (London)/ MedImmune
Phase I
实体瘤
撰文：Tang
编辑：Holly
*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。
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