【他山药政】一文了解EMA临床试验法规与数据公开情况

　　2001年4月4日，欧盟颁布第一部完整的人用药品临床试验指令Dir. 2001/20/EC，2014年4月16日，人用药品临床试验法规Reg.（EU）No 536/2014取代Dir. 2001/20/EC，以确保临床试验法律监管的一致性。

　　基于保护受试者权益和ICH指南，新法规实施之前各方主体仍应按照欧盟此前发布的指令和指南实施临床试验，具体文件统一收录在“EudraLex-Volume 10 Clinical trials guidelines”，指南分类有申请和申请表、安全报告、试验用药品的质量、检查、附加信息5方面共39个文件。

　　2014年4月16日，欧盟通过Reg.（EU）No 536/2014，并于2014年5月27日在官方公报上发布，初始预计不早于2016年5月28日实施。新法规第82条、第99条规定，该法规的实施日期依“欧盟门户网站和欧盟数据库功能”的全部实现而定。Reg.（EU）No 536/2014的实施不迟于2018年10月。

　　Dir. 2001/20/EC将在Reg.（EC）No 536/2014实施之日被废止。在新法规实施之前递交的临床试验申请、在新法规实施的1年内申办者通过旧系统递交了临床试验申请的，可允许有3年过渡期。

　　Reg.（EU）No 536/2014涵盖的内容非常广，主要监管要素有审批程序、临床试验状态（开始/中止/暂停/提早结束）、受试者保护（知情同意）、安全性报告、试验用药品管理（生产/标签/进口/保险）。临床试验实施过程的部分内容由成员国负责监管（包括伦理审查、受试者损害赔偿、对研究者的要求和临床试验机构资质要求等）。

　　Reg.（EC）No 536/2014规定CTA申请须同时经过科学和伦理审查后方可实施临床试验。在临床试验项目过程中，新法规对CTA的提交有统一要求。比如，任何CTA形式审查时间均为10天，审批时限不得超过45天。基因治疗、体细胞治疗或含有遗传性修饰器官的药物CTA的审批可以延长50天用于专家咨询。临床试验初始申请的最长审批时限为105天，若为先进疗法试验则为156天。

　　临床试验语境下的安全性报告方面，Reg.（EU）No 536/2014要求申办者将非预期严重不良事件（SUSARs）或年度安全性报告直接提交至药物警戒系统（the EudraVigilance system）的扩展模块。

　　多中心临床试验监管的国际合作方面，Reg.（EU）No 536/2014旨在应对临床研究全球化带来的的挑战，规定在欧盟境外开展的用于支持上市许可申请的临床试验必须遵守与欧盟法规一致的规定（如GMP和GCP），并且接受相关成员国的检查。

　　临床试验透明度提高方面，国际上正在努力提高临床试验完成后报告和数据的透明度，并减少发表偏倚。Reg.（EU）No 536/2014规定试验完成1年内，申办者须将临床试验结果按照标准格式和语言提交至公众可及的欧盟数据库（EU database）。上市许可申请人（MAA）在上市许可申请获得批准、不批准或撤回之后的30天内须递交临床研究报告。

　　此外，EMA已改变临床试验数据的主动发布政策，所有的临床研究报告包括2015年1月1日之后提交给EMA的上市许可申请可供公众查阅，可用于学术和非商业研究目的。

　　新法规对现有关键问题的解决及其实施效果的预判方面，相对于Dir. 2001/20/EC，Reg.（EU）No 536/2014的主要特点是监管理念和原则的提高；CTA申请程序更加简化：通过单一门户网站提交CTA申请、申请过程只需提交一套申请资料、设立了一套更加一体化的审评程序、临床试验过程及结果的透明度提高、欧盟从整体上对其成员国及第三国进行管控。Reg.（EU）No 536/2014旨在使欧盟成为开展临床试验更加有吸引力的地区、缓解欧盟临床试验申请量下降、维持受试者安全的高标准，提高欧盟法律在欧盟范围内的效力和一致性，从而缩短申请审评时限，减少临床试验不必要的各种资源浪费。

　　2016年10月，EMA放开了欧盟批准的人用新药的临床试验报告的获取权限，为提高透明度迈出重要一步。现在，公民（包括研究人员和学者）可直接在“clinicaldata”网站中获取制药企业在新药上市许可申请中提交给EMA的数千页的临床报告（clinical reports）。

　　公众获取临床数据的途径：用户需要访问EMA的临床数据网站，并使用EMA帐户登录，之后就可以在屏幕上观看或完全下载和打印。

　　根据EMA于2014年10月发布，并于2015年1月1日生效的临床资料公开政策和政策问答2份文件。公开的临床资料通常包括：①临床概述，即对申请包中的临床资料所进行的严谨分析，包括临床资料的结论和意义；②临床研究总结，即提供了所提交的临床研究信息的详细总结；③单个临床研究报告；④临床研究报告的三个附录，即研究方案、用于记录单个患者信息的样本病例报告表、以及用于分析数据的统计方法的文件。

　　此外，EMA在临床数据公开的要求中，在保护患者隐私和商业机密信息方面做出具体规定。如匿名化处理隐藏相关需要保密的信息。

　　EMA于2016年10月推出了“clinicaldata”网站，同时公布了2种药物的临床资料，共100份约260,000页。截至2016年底，共有6种药物的资料可以获取。根据目前的预测，网站全面投入使用后，EMA每年将提供约4500份临床报告。

　　自该网站启动以来，已经有1820个用户（包括350名学术人员）、6474份文档被查看，23,443份文档被下载，每天下载量为330份。EMA执行理事Rasi指出，“获取综合数据将导致对具体药品的可用知识的大幅增加。新数据库将让研究人员和学者能够使用临床研究报告来提出有关药品的新问题，寻求新的探索和研究路线，并为监管机构提供更强大的证据基础。EMA主动开放临床资料获取权限将有益于患者、医务人员、学术界以及医药行业。”

　　为履行促进和保护公共健康，确保在欧盟上市药物安全的使命，EMA不断反思和改进其审评流程和监管标准，以便更有效地监管药品全生命周期。对于EMA而言，这意味着从事新兴科学等领域，如适用于医疗保健的大数据，需要寻找方法来衡量确定其有效决策的影响，并通过监管科学研究改进药物安全监管标准。

　　2016年，EMA探索了改进真实世界证据的知识和使用的方法。真实世界证据可以被定义为在常规随机临床试验的限制之外收集的与医疗相关的数据。

　　监管机构需要使用真实世界数据贯穿上市后决策过程，例如支持药物警戒活动、评估安全信号和评价监管措施的影响、风险效益评价、支持HTA决策等。

　　尽管真实世界数据主要用于上市后阶段，但在药品整个生命周期，越来越重视该数据的使用，但在获取、整合和分析这些数据和方法学挑战方面仍然存在困难。

　　EMA在该领域最先进的项目之一是患者登记（patient registries）。患者登记项目长期收集患有特定疾病或接受特定治疗的患者信息，且不断补充其他来源的药品数据，以便更有效地监测已上市药品的风险效益。为此，EMA在2016年组织了一个研讨会，就如何更好的利用现有患者登记资源，如何从临床实践中获得更高质量数据。

　　EMA采取各种措施，以确保患者尽可能安全地使用药物。这些药物警戒措施包括：批准药物上市前积极规划风险最小化措施、收集和分析药品不良反应报告、监测潜在安全信号、以及利用真实世界数据的上市后研究规划等。

　　评估药物警戒活动的影响对于确定药物警戒活动的有效性至关重要。2016年1月，药物警戒风险评估委员会（PRAC）通过了“测量药物警戒活动影响战略”。2016年12月，EMA举行研讨会进一步讨论了该战略，并提出修改该战略作为更系统的公共卫生方法的相关意见和建议。

　　EMA支持全球共同努力应对已出现和即将出现的公共卫生威胁，如Zika病毒爆发的紧急情况，或假药带来的风险等。EMA也对首次人类临床试验（first-in-human，FIH）的新担忧迅速作出响应，并着手更新指南。

　　2015年，Zika病毒感染的蔓延引起全球关注，EMA通过提供专业知识帮助全球应对威胁，并就如何研发抵抗Zika病毒的药物或疫苗的科学和监管问题提出建议。

　　EMA和欧盟成员国监管部门也对血源性或尿源性药品进行了感染风险评估，并得出结论：患者服用上述药品不会增加感染Zika病毒的风险。血源性或尿源性药品由体液制造，体液可能来源于Zika病毒爆发的地区。欧盟监管机构力图保证，即使血浆或尿液来自已感染Zika病毒的捐助者，也不存在病毒污染最终产品的风险，从而影响患者服用。

　　2011年7月，欧盟发布关于假药监管的新指令Directive 2011/62/EU，加强了对患者和消费者的保护。2016年2月，《欧盟公报》发布了一份授权法规“Commission Delegated Regulation (EU) 2016/161”，规定上市许可持有人须在2019年2月之前完成指令Directive 2011/62/EU提到的两项安全措施：在人用药品包装上安装特征标识（二维条形码）和防篡改装置。这两项安全措施有助于保护欧洲公众免受假药威胁并提高生产商-经销商-药店-医院的药品供应链安全。

　　开展的主要活动有：采取全球性方式支持新型抗生素的研发、EMA与卫生技术评估（HTA）机构相关的平行科学建议、支持痴呆药物的研发。

　　抗生素耐药性现象属于重大公卫问题。据估计，欧盟每年因多重耐药菌感染死亡人数约25,000人。由病原菌导致严重感染的患者急需新型抗生素的治疗。EMA与抗生素耐药性斗争的战略核心是创造一个激发和促进新型抗生素研发的政策环境。

　　2016年9月，EMA、日本药品与医疗器械管理局（PMDA）、美国FDA讨论了评估新型抗生素的监管方法。此次会议上，三方在“抗生素临床研究计划的要求应简化并有弹性方面达成共识，尤其是针对由于抗生素耐药性限制的患者临床研究方案设计方面。2016年底，EMA和FDA讨论了建立联合工作组，以新型抗生素特定申请为背景，更加有针对性地考虑临床研发设计和数据需求方面的申报要求。

　　痴呆症（Dementia）是一项重大公共卫生问题，阿尔茨海默症是痴呆症最常见的病因，影响着欧盟500多万人。目前，已批准的阿尔茨海默症治疗药物还是治标不治本。尽管该领域已进行了积极研发，迄今为止仍未获得针对该疾病病因的治疗药物，大量候选药物在临床试验阶段夭折。

　　EMA与加拿大、日本和美国监管机构共同发起数据共享计划，通过该数据共享计划，可与药品开发商公开讨论临床试验失败的原因。该计划提供了来自全球各地的制药企业和来自加拿大、日本、美国监管机构讨论研发过程中关键问题的平台，讨论结果将有助于阿尔茨海默症药物的指南及其他类型痴呆症药物指南的修订（Medicinal products for the treatment of Alzheimer's disease and other dementias）。

（本文作者来自沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心）

■编辑 刘莉

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