此项建议基于对CTL019 r/r B细胞ALL研发项目的评审，包括对关键II期全球ELIANA试验
针对此适应症的生物制剂许可申请(BLA)正在接受FDA优先评审，如果获得批准，CTL019将成为首个CAR-T细胞疗法
来自肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的一致推荐是CTL019项目（该项目是从与宾夕法尼亚大学合作开展的）的最新里程碑
诺华于2017年7月12日当天在巴塞尔宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)肿瘤药物咨询委员会(ODAC)一致建议(10-0)批准CTL019(tisagenlecleucel)——一种新的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，用于治疗复发性或难治性(r/r)儿童或青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。
“咨询委员会小组成员一致赞成使用CTL019，使我们在实现首个批准的商用CAR-T细胞疗法的道路上又迈进了一步，以帮助那些有需求的患者。”诺华肿瘤CEO，Bruno Strigini说。“通过推动免疫细胞疗法在儿童和青少年r/r B-细胞ALL及其它缺乏治疗选择的严重疾病的患者中的应用，我们很自豪地说诺华开拓了癌症治疗的新领域。我们期待与FDA共同合作以完成后续的审查工作。”
急性淋巴细胞白血病在15岁以下儿童癌症确诊病例中约占25%，是美国最常见的儿童癌【1】。有效的治疗选择十分有限。在已经多次复发或者难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青少年患者中，五年无病生存率低于10-30%【2】，【3】，【4】。
ODAC的建议是基于对CTL019复发难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病研究项目的评估结果，该项目包括诺华牵头的 ELIANA 试验(NCT02435849)，该试验是首个全球性的儿童 CAR-T 细胞疗法注册临床试验。另一个关于CTL019对儿童和青少年复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的安全性和疗效的美国多中心试验和一个单中心试验的结果也支持ODAC的建议和诺华生物制剂许可证申请 (BLA)【5】。
CTL019由宾夕法尼亚大学 (Penn) 率先研发，在其嵌合抗原受体中用4-1BB共刺激域来增强细胞反应性以及CTL019注入患者后的持续疗效，可能有助于长时间缓解患者痛苦。诺华在2012年与宾夕法尼亚大学达成全球合作协议，以进一步研究、开发和商业化CAR-T细胞疗法（包括CTL019），以促进癌症治疗研究。费城儿童医院 (CHOP) 是研究CTL019对儿童患者治疗效果的第一家机构，领导了单中心试验。
宾夕法尼亚大学研究组组长、宾夕法尼亚大学免疫疗法Richard W. Vague教授、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫疗法中心主任兼宾夕法尼亚大学派克癌症免疫疗法研究所主任Carl June博士表示：
“令人欢欣鼓舞的是，我们看到了FDA咨询委员会小组的推荐，看到了这种创新疗法背后的持续动力，该疗法有助于复发/难治性B-细胞型急性淋巴细胞白血病年轻患者的治疗。我们期待继续与 诺华的合作，为这种疾病的治疗方式产生持续的影响。”
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院小儿科Yetta Deitch Novotny教授、癌症免疫疗法前沿计划主任兼费城儿童医院细胞疗法与移植科主任Stephan Grupp医学博士、哲学博士表示：
“通过治疗复发/难治性B-细胞型急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者，我们掌握了第一手资料，知道他们迫切需要创新型药物，为这种凶险的疾病提供一种新的治疗方法。今天，CTL019在投票中胜出，这是积极的一步，我们非常感谢诺华 对儿童患者的长期投入和付出。”
在今年早些时候，诺华向FDA提交了一份 CTL019BLA，这是诺华 提交的首份CAR-T细胞疗法许可申请。之前，CTL019获得了FDA突破性疗法称号，目前FDA正在对其进行优先评审。虽然并无遵循前述建议的义务，但FDA会在评审BLA时考虑投票结果。诺华 将为CTL019的商业化继续投入资源，包括基础设施的建立以及一个认证的多个治疗中心网络。
诺华计划于今年晚些时候在美国和欧盟提交另外的CTL019备案，包括向FDA和欧洲药品管理局 (EMA) 申请治疗复发难治性成人弥漫大B-细胞淋巴瘤 (DLBCL)。
关于CAR-T和CTL019
CAR-T不同于典型的小分子或生物疗法，因为它是针对每位患者使用他们自己的细胞生产的。在治疗过程中，T细胞会从患者的血液中提取，并在设备中重新编程，成为通过基因编码表达嵌合抗原受体的T细胞，从而能识别出癌细胞和其他表达特异性抗原的B-细胞，并消灭它们。
ELIANA (NCT02435849)是首个全球性儿科CAR-T细胞疗法注册试验，研究入组工作已在美国、加拿大、欧盟、澳大利亚和日本的25家医学中心进行。
由于CTL019属于研究性疗法，其安全性和疗效尚未确定。要开展研究性疗法必须对临床试验谨慎控制和监控。这些试验旨在更好地了解该疗法的潜在益处和风险。因为临床试验的不确定性，因而无法保证CTL019有机会在全球范围内上市。
关于CTL019工艺
诺华白细胞提取法流程采用超低温保存，可为全球的病人生产制备CAR-T细胞和治疗。分离的白细胞需超低温保存，它是从患者的血液中移除白细胞，并将他们保存在极低温度下。这可以让医生在患者处于最佳身体状况时，灵活地为他们安排细胞提取。诺华CTL019商业生产将会充分利用其在新泽西州莫里斯平原制造厂所获得的经验，该制造厂已为全球临床试验数以百计的患者提供了CTL019。
诺华深信这些经验在细胞疗法生产制造过程中的重要性，而这些宝贵的经验将会给CAR-T疗法的商业生产奠定重要基础。诺华已经并将持续对药品的商业生产进行投资。
References
1. Howlader, N., Noone, A.. M, Krapcho, M., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2010. National Cancer Institute, April 2013; Section 28.9 (12).
2. Oudot, C.., Auclerc, F.., Levy, V., et al. Prognostic Factors for Leukemia Induction Failure in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia and Outcome After Salvage Therapy: The FRALLE 93 Study. Journal of Clinical Oncology, March 2008; Volume 28 (9).
3. Chessels, J., Veys, P., Kempski, H., et al. Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. British Journal of Hematology, 2003; 123 (3).
4. Reismuller, B., Peters, C., Dworzak, M., et al. Outcome of children and adolescents with a second or third relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL): a population-based analysis of the Austrian ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Study Group. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. July 2013; 35 (5).
5. Novartis CTL019 ODAC Briefing Document.