中国生物医药产业开始孵化全球顶级产品线

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1967年，中国人民解放军制定了一项植物筛选研究计划，以期发现抗疟药物。将中国传统中草药与化学技术相结合，屠呦呦最终提取纯化出青蒿素单品。作为该项目的一部分，这一发现挽救了数百万人的生命，屠呦呦也因此获2015年诺贝尔奖。五十多年过去了，一个现代化的中国生物制药产业终于又开始起航了。

起初，中国生物制药公司推出的候选药物大都属于“best-in-class”。今年，和记黄埔医药科技已向CFDA提交“中国造”VEGFR抑制剂——Fruquintinib(呋喹替尼)的上市申请。目前，一些分布在中国的跨国药企研发中心开始推出“first-in-class”候选药物，并进行全球临床试验，比如，在中国的研发中心，礼来的治疗糖尿病的候选药物，诺华的抗肿瘤候选药物以及罗氏的抗乙肝候选药物。各公司推出的一些候选药物如表1所示。

表1  部分在中国研发的代表性候选药物

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虽然，当初跨国药企把研发业务布局在中国主要是为了节省研发经费，但现在它们更看重中国这一迅速崛起的医药市场。据估计，2016年中国药物市场规模达1170亿美元，仅次于美国，成为全球第二大市场。在外企们看来，将研发布局在中国，可以更好地分享这一市场的红利。

尽管涌现出一批新型候选药物，然而，与美国对全球药物创新的贡献度高达50%相比，目前中国只有4%。但是，这一占比正在快速蹿升，这主要得益于政府、药企以及风险投资机构对新药研发的资金支持。据统计，中国政府和药企对研发的投入从2007年的20亿美元上升至2012年的85亿美元，增长了将近4.3倍。2012年，中国的医药类风险投资基金(Venture capital ,VC)只有不到1亿美金，但2016年超过了10亿美金，增长了将近10倍。如图1所示。虽然，2012年美国医药研发投入高达1190亿美元，但较2007年下降了9%。

图1  a显示出2007-2012年间中国政府和民间资本对医药研发的投入；b显示出2012-2016，中国医药类VC资本的成长。

医药监管制度的改革也在塑造着中国医药研发的“生态”。近年来，CFDA动作频频，比如，对虚假临床数据“痛下杀手”，进行大规模的一致性评价，对新药设立优先审评通道等等，更多的改革举措正在酝酿中。

观察家们对中国生物医药行业的未来普遍持乐观态度。“从现在起，10年后，全球最大的药企中的一个应该会在中国，我对此深信不疑。”百济神州CEO John Oyler 如是说道。

第一批闯入中国新药研发“生态圈”的是合同研发组织(CROs)，它们为那些力图削减研发经费的跨国公司提供外包服务。比如，早期的药明康德和康龙化成。

和记黄埔医药科技成立于2000年，起初目标是把中医药推向世界市场，并没有研发新药的打算。直到Christian Hogg(和记黄埔CEO)在履职5年后，才将研发现代新药纳入公司的业务版图中来。然后，毕业于哈佛大学，师从诺贝尔奖得主E. J. Corey，并且在辉瑞工作了15年的苏慰国成为和记黄埔的首席科学家，他确信能够以较低的花费组建一支高效的研发队伍，聚焦于成熟靶点，开发新一代更具潜力的新药(best-in-class)。Fruquintinib就是这样一款产品。

第一代VEGFR抑制剂，比如拜耳与安进联合开发的sorafenib(索拉非尼)；第二代VEGFR抑制剂，比如辉瑞的sunitinib(舒尼替尼)；它们都是多种激酶抑制剂。广泛的阻断效应会带严重的药物毒性，第一、二代VEGFR抑制剂药物耐受性差，治疗面临空窗期。鉴于此，和记黄埔致力于寻找高选择性的VEGFR抑制剂，Fruquintinib作为第三代VEGFR抑制剂，在一项由416名结直肠癌患者参加的III期临床试验中达到预设终点。在今年6月份举办的ASCO大会上，和记黄埔就这个项目做了演讲。

Fruquintinib，这个和记黄埔与礼来联合开发的药物，将成为首批完全在国内研发的候选药物之一。在中国，进行临床研究不仅花费较低，庞大的患者群体也有助于志愿者的快速招募。15年来，和记黄埔平台共投入4亿美元，组成了330名科学家队伍，将8个候选药物推向了临床。

百济神州，中国新药圈里的另一个明星企业。由Oyler和王晓东于2010年联合创办，起初聚焦于研发“best-in-class”抗肿瘤药物。他们的首位候选药物是BGB-3111，一种Bruton酪氨酸激酶(BKT)抑制剂，BGB-3111比强生的ibrutinib(依鲁替尼)对BKT有更持久全面的抑制作用，他们相信，BGB-3111会在患者身上收到更快的响应，取得更好的疗效。另一个候选药物是BGB-A317，一种PD1单抗，不会影响Fc受体结合，进而不影响T细胞应答通路。

和记黄埔因成本因素在国内进行临床试验不同，百济神州选择在澳大利亚、韩国以及美国开展临床试验。因为在中国，一个试验性新药临床研究需要递交很多证明文件，当然这些文件在其他国家也需要，只是不需要准备这么早，在新药申请提交上去就可以。通过这种策略，百济神州在获得CFDA的批准前，就已经知道最优剂量，以及候选药物在人身上实验的安全性和有效性。

据统计，中国癌症发病数占世界的22%，肝癌和食道癌发病数占世界总数的一半左右。虽然在中国，新型抗癌药的定价不能像在美国那么高，但庞大的患病群体还是可以给公司带来丰厚的回报。据估算，每年中国新发肿瘤患者中约300万人对PD1抑制有响应，即使只有10%的患者应用PD1抑制剂治疗，假设药品定价为美国的1/3，中国市场的年度销售额扔高达100亿美元。正因为如此，百济神州对PD1项目的前景充满期待。

中国其他的代表性新药研发公司还有信达生物，一家专注于单抗的研发公司，曾在2015年与礼来签订了10亿美元的合作协议。以及先导药物，一家通过研究DNA编码来发现先导化合物的高科技公司，最近与强生、英国癌症研究中心达成合作协议，共同探寻药物分子空间问题。

当然，有很多中国生物医药科技公司的选择浅层创新策略，比如开发仿制药和获取专利许可等方式进行药物研发。比如，2014年成立的再鼎医药，就获得了葛兰素史克、赛诺菲、百时美施贵宝等企业的化合物在中国开发的许可。但自从与清华大学免疫机构合作之后，就开始研发自己的新药。

“目前，中国的生物医药市场类似于15-20年前的美国的状态，”礼来中国区药物研发高级副总裁Kerry Blanchard说道。“在中国新兴生物科技公司中，成立5-10年，并且有充裕研发资金以及成熟产品线的为数很少，数千家更小的公司正在追赶的路上。”

经过在中国多年的摸索与总结，跨国大型药企已不满足于简单地售卖药品。它们中的佼佼者纷纷采取在中国组建研发团队，设立研发中心，以及与中国的研发公司进行合作等方式，在中国本土开发新药。这些都是跨国公司深度介入中国生物医药产业的举措，这一方面提升中国研发新药的能力，另一方面也有助于跨国药企更好分享快速成长的中国医药市场。表2列出了几家有代表性的跨国医药巨头们在中国的研发布局情况。

表2  部分跨国医药巨头在中国的研发布局

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中国生物医药行业的快速增长，需要CFDA更有效的监管。面对新行势，CFDA新政纷至沓来，从新药研发的优先审批，到仿制药一致性评价；从两票制到医保支付方式的改革，涉及药品、医疗、医保和流通等诸多领域。打破制度藩篱，才能从根本上激发中国新药研发的活力。曾几何时，中国医药人不甘地一遍遍追问，中国药企什么时候能够研发出自己的新药。这些梦想正逐渐照进现实，经过多年的积累，在中国新药研发所需的技术、人才、资金以及制度保障等诸要素日臻完备，我们有幸见证中国新药发展的“黄金时代”。

作者：拂晓

编辑：Holly

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