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7月14日-17日，国家药监总局发布第4期、第5期《药物警戒快讯》，共通报了欧盟、英国、澳大利亚、加拿大、美国等共8起药物警戒信息。具体如下：
药物警戒快讯 第5期（总第169期）
内容提要
美国FDA限制可待因和曲马多在儿童和哺乳期妇女中的使用
美国FDA修改全身麻醉和镇静药品说明书警示儿童用药风险
英国MHRA警示孕期使用丙戊酸钠可造成婴儿发育障碍和出生缺陷
加拿大卫生部提示含碘造影剂可导致部分患者甲状腺功能减退
美国FDA限制可待因和曲马多在儿童和哺乳期妇女中的使用
2017年4月20日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，限制将可待因和曲马多用于12岁以下儿童患者，也不建议哺乳期妇女使用含可待因和曲马多的药品。
1. 背景信息
可待因和曲马多是阿片类的麻醉药。可待因用于治疗轻中度疼痛，也可用于减轻咳嗽，通常联合其他药品（如对乙酰氨基酚）作为处方药用于疼痛治疗，也常联合其他药品作为处方药或非处方药治疗咳嗽和感冒。曲马多为处方药，仅获批用于成人中重度疼痛治疗。但数据显示，尽管曲马多未被批准用于儿童青少年，仍然存在儿童和青少年用药现象。
2013年初，FDA在可待因说明书中添加了黑框警告，禁止对于任何年龄的儿童在扁桃体和/或腺样体摘除手术后使用可待因进行疼痛治疗。2015年7月和2015年9月，FDA两次发布药物安全通讯，警告对于超快速代谢的儿童，使用可待因和曲马多存在发生严重呼吸问题的风险。FDA持续评估此项风险，并在2015年12月的FDA顾问委员会会议上讨论了可待因相关的安全性问题。
2. 数据汇总
FDA不良事件报告系统（FAERS）1969年至2015年5月的数据检索结果显示，全球范围内使用含可待因药品的18岁以下儿童中，确认了64例发生呼吸抑制的病例，其中50例为12岁以下儿童。报告病例使用最多的含可待因药品为用于治疗疼痛的对乙酰氨基酚和可待因复方制剂，以及用于治疗咳嗽和感冒的异丙嗪和可待因复方制剂（含或不含苯肾上腺素）。患儿发生呼吸抑制的用药剂数为1~18剂（中位数为5剂）。64例中有24例死亡，其中21例为12岁以下儿童。死亡患儿的用药原因包括扁桃体和/或腺样体摘除术后疼痛、其他术后疼痛、全身疼痛、喉咙痛或脓毒性咽喉炎、咳嗽和感冒。
64例中10例报告了细胞色素P450同工酶（CYP2D6）基因型，其中7例为超快速代谢型，有5人死亡；其他3例为快代谢型，有1人死亡。可待因在CYP2D6底物的超快速代谢者体内可快速转化为高危险浓度的吗啡（可待因的活性代谢产物），引起危及生命或导致死亡的呼吸抑制。64例中15例报告了可待因或吗啡的血药浓度，其中13例的血药浓度超出治疗浓度范围，2例在治疗浓度范围之内。1名血药浓度在治疗浓度范围内的患儿，在行扁桃体和腺样体摘除术后使用含可待因的药品治疗疼痛后死亡。
FAERS 数据库1969年至2016年3月期间的检索结果显示，全球范围内使用曲马多的18岁以下儿童中，确认了9例发生呼吸抑制的病例，其中3人死亡。除1名15岁患者使用曲马多进行了多日治疗外，呼吸抑制均发生在给药后的前24小时内。3例死亡均发生于美国之外，死亡患儿均小于6岁。研究发现3例患者的曲马多血清浓度均有升高。这些患儿接受曲马多治疗的原因为扁桃体摘除术后疼痛、马蹄内翻足术后疼痛以及发热。所有3例死亡患者均使用曲马多口服液，美国无该剂型。1例法国的5岁儿童为CYP2D6超快速代谢型，在行扁桃体摘除术后的当晚给予1剂曲马多，翌日早晨因阿片类药物中毒而就医，后恢复；尿液样本显示代谢物浓度增加；进行CYP2D6基因分型检测，发现3个功能基因与超快速代谢型相一致。1例美国的6岁非死亡病例使用曲马多进行手足神经病变的治疗，在3次用药后患者出现呼吸抑制和反应迟钝，经两剂纳洛酮治疗后完全康复。其他4例非死亡病例为青少年，其中2例来自美国，患者为肌肉骨骼疼痛或坐骨神经痛，在使用1剂或多剂曲马多后出现反应迟钝或嗜睡，均需给予药物干预。
可待因及其活性代谢物吗啡均可存在于母乳中。文献检索发现大量哺乳期使用可待因后出现呼吸抑制和镇静的报告，特别是CYP2D6超快速代谢基因型的母亲，并含有1例婴儿死亡报告。在该例死亡报告中，婴儿母亲为CYP2D6超快速代谢型，有可能因母乳中含较高浓度的吗啡而导致婴儿死亡。在比较母乳喂养婴儿嗜睡情况的研究中，母亲使用可待因和对乙酰氨基酚复方制剂与单用对乙酰氨基酚相比，复方制剂组的嗜睡者更多。这些婴儿的母亲部分为CYP2D6超快速代谢者。可待因超快速代谢的母亲可达到高于预期的血清吗啡浓度，并可能会使母乳中吗啡的浓度升高，危及婴儿。对于可待因正常代谢的女性，乳汁中分泌的可待因含量较低且具有剂量依赖性。根据妊娠和哺乳期用药指南，曲马多及其药理活性代谢物（O-去甲基曲马多）均可通过乳汁分泌。100mg剂量的平均绝对生物利用度为75%。因此，摄入推荐剂量的药物后在乳汁中产生的药物量可能超过上述报道。该暴露对哺乳期婴儿的影响尚不详。
3. 监管措施
基于上述评估，FDA对所有含可待因和曲马多的处方药说明书进行了修订。除2013年限制18岁以下儿童使用可待因治疗扁桃体和/或腺样体摘除手术的疼痛外，现补充以下内容：
1）在含可待因和曲马多的药品说明书中增加“使用禁忌”（最严重的警告）。禁止可待因用于12岁以下儿童的疼痛或咳嗽治疗，禁止曲马多用于12岁以下儿童的疼痛治疗。
2）在曲马多说明书中增加新的使用禁忌，禁止18岁以下儿童使用本品治疗扁桃体和/或腺样体摘除手术后的疼痛。
3）在可待因和曲马多的药品说明书中增加新的警告，不建议存在可能会增加严重呼吸问题风险的肥胖或阻塞性睡眠呼吸暂停或严重肺部疾病的12~18岁青少年使用该类药品。
4）由于存在可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，强烈警告哺乳期妇女不得服用含可待因或曲马多的药品，可导致的不良反应包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。
FDA将继续监测此项安全性问题，并考虑在某些州对市售的可待因非处方药产品采取额外的监管措施。FDA正在考虑举行顾问委员会会议，以讨论向儿童开具含可待因的阿片类咳嗽和感冒药治疗咳嗽的作用。
FDA提醒监护人和患者，应当阅读处方药瓶上的标签信息，以查看是否含有可待因或曲马多。也可以询问孩子的保健医师或药剂师。对于通过母乳暴露于可待因或曲马多的婴儿或正在服用这些药物的任何年龄儿童，应密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、比平时嗜睡、哺乳困难或疲软等有关呼吸问题的症状。如果发现上述症状，应停止给药并立即急诊就医。
FDA提醒医务人员，应知晓FDA仅批准曲马多和单一成分的可待因药品用于成人患者。对于12岁以下儿童及18岁以下青少年，应考虑使用非处方药或FDA批准的其他处方药来治疗咳嗽和疼痛，特别是对于伴有遗传因素、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停或其他呼吸问题的患者。
（美国FDA网站）
美国FDA修改全身麻醉和镇静药品说明书警示儿童用药风险
2017年4月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，批准全身麻醉和镇静药品的说明书变更，警示3岁以下儿童的使用风险。修改内容包括：
1. 增加新的警告信息，提示长时间或在多次手术或操作中暴露于这些药品可能会对3岁以下儿童的大脑发育产生不良影响。
2. 在“孕妇和儿童用药”部分增加以下信息：动物实验发现，动物幼崽和妊娠动物暴露于全身麻醉和镇静药品3小时以上，会导致处于发育状态的大脑丢失大量神经细胞，这一现象将对幼崽的行为或学习产生长期的不良影响。
全身麻醉和镇静药品对需要接受手术或其他致痛性或应激性操作的患者（包括幼儿和孕妇）必不可少。在美国，孕晚期妇女仅在临床必需时，才进行全身麻醉手术，且手术时长极少超过3小时。美国FDA建议，孕妇尽量不要推迟或取消必要的手术或操作，否则可能会对自身及其婴儿造成不良影响。同样，3岁以下儿童也尽量不要推迟或取消必要的手术或操作。但在医疗情况允许的前提下，择期手术可以适当延迟。
患儿父母、看护人员以及孕妇如果对全身麻醉和镇静药品有任何疑问或顾虑，需及时咨询医务人员。医务人员应持续按照规程解答患者咨询，包括与患者讨论需要使用全身麻醉和镇静药品的手术或操作的获益和风险。美国FDA将持续监测上述药品在儿童中的使用情况。
（美国FDA网站）
英国MHRA警示孕期使用丙戊酸钠可造成婴儿发育障碍和出生缺陷
2017年4月24日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布信息，警示女性孕期使用含丙戊酸钠药品可造成婴儿发育障碍和出生缺陷。
胎儿宫内暴露于含丙戊酸钠药品（例如丙戊酸钠或双丙戊酸钠），发生发育障碍和先天畸形的风险非常高。数据显示，孕期使用过含丙戊酸钠药品的女性所分娩的婴儿存在30-40%的发育残疾风险和10%的出生缺陷风险。MHRA于2015年1月和2016年2月已发布了有关此项风险严重程度及需要采取的措施的医务人员沟通信息，但有证据显示，五分之一的用药女性仍不了解该风险。来自临床实践研究数据库的证据也表明，虽然近年来含丙戊酸钠药品的处方率逐渐下降，但尚未产生显著效果。2017年4月6日，英国国民医疗服务系统（NHS）和MHRA发出患者安全性警示，进一步强调含丙戊酸钠药品对胎儿的风险，提高对女性患者的用药安全支持，并要求所有相关机构对使用含丙戊酸钠药品的女性进行系统识别。苏格兰、威尔士及北爱尔兰采取了同步措施。
MHRA对医务人员的风险提示如下：
1. 除非其他治疗无效或不耐受，否则不能为癫痫或双相情感障碍的女性处方含丙戊酸钠药品；偏头痛不是获批适应症。
2. 确保使用含丙戊酸钠药品的女性了解孕期用药其子女存在30-40%的神经发育障碍风险和10%的出生缺陷风险，并确保其采取了有效的避孕措施。
3. 处于育龄期和近育龄期的女性癫痫或双相情感障碍患者使用含丙戊酸钠药品，必须由该治疗领域的专家开具处方并指导用药。
2017年3月，欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）启动了一项新的审查，调查含丙戊酸钠药品在育龄期和近育龄期女性中的使用情况。鉴于此类药品导致婴儿发育障碍和出生缺陷的风险极高，且证据显示持续存在妊娠期用药现象，PRAC将考虑是否有必要采取进一步的限制措施。该项审查还将检查监管措施的有效性，以促进患者风险认知水平的提高并减少该类药品在危险人群中的使用。欧洲药品管理局（EMA）将于2017年底就此举行公开听证会。
（MHRA网站）
加拿大卫生部提示含碘造影剂可导致部分患者甲状腺功能减退
2017年4月24日，加拿大卫生部发布安全性评估信息，提示含碘造影剂（ICM）存在导致部分患者发生甲状腺功能减退（甲状腺激素生成减少）的潜在风险。
ICM为医用成像染料，用于观察身体不同部位的内部结构。本次评估包括在加拿大上市的以下产品：Gastrografin（泛影葡胺）、Ultravist（优维显）、Sinografin、Isovue、Cholografin、Meglumine（葡甲胺）、Telebrix、Optiray（安射力）、Conray、Visipaque（威视派克）和Omnipaque（欧乃派克）。其中，泛影葡胺于1978年首次在加拿大上市。
本次评估分析了全球范围内23例使用ICM后发生甲状腺功能减退的不良反应报告，其中10例被认为与ICM使用有关。在这10例中，3例痊愈，2例未痊愈，另外5例未提供预后信息。其余13例信息不足，无法确定ICM是否在甲状腺功能减退中发挥了作用。23例报告涵盖了所有年龄组的患者，但在被认为与ICM使用相关的10例中，有6例为小于1岁的婴儿。
本次评估还对已发表的科学文献进行了分析。文献表明ICM暴露可能导致敏感人群（如婴儿、老年人和具有基础甲状腺疾病的患者）发生甲状腺功能减退，显示ICM使用和甲状腺功能减退潜在风险之间存在关联。有研究提及成年患者发生该不良反应，但大多数研究报告的病例为婴儿。另有研究显示，婴儿注射ICM后发生的甲状腺功能减退若未得到治疗，可能导致终身副作用，包括重度生长发育迟缓和精神发育迟缓。
加拿大卫生部尚未在本国境内收到任何有关ICM使用和甲状腺功能减退的报告，已有一家生产企业建议将ICM使用可导致短暂性或永久性甲状腺激素生成减少的潜在风险纳入其产品的安全性信息中。本次评估结果显示，部分患者（大多数为婴儿）使用ICM具有导致甲状腺功能减退的罕见潜在风险。加拿大卫生部正与生产企业合作，更新所有ICM产品的安全性信息，以告知患者此风险。另外，加拿大卫生部将发布风险通讯，进一步告知医务人员并建议在婴儿使用ICM后对其甲状腺功能进行监测。
（加拿大卫生部网站）
药物警戒快讯 第4期（总第168期）
内容提要
欧盟警告SGLT2抑制剂下肢截肢风险
英国提醒丁溴东莨菪碱注射液对基础性心脏病患者的严重不良反应风险
澳大利亚提示维莫非尼用于放疗患者可能出现辐射损伤风险
加拿大警示超快代谢者使用曲马多的呼吸抑制风险
欧盟警告SGLT2抑制剂下肢截肢风险
2017年2月24日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，称使用卡格列净、达格列净和恩格列净的2型糖尿病患者下肢截肢（主要累及脚趾）的风险升高。
卡格列净、达格列净和恩格列净均为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，该蛋白能够将葡萄糖从尿液中吸收回血液中。SGLT2抑制剂能够阻断肾脏中的SGLT2，当肾脏过滤血液时，这些药物可使更多的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖水平。
由于在两项临床试验CANVAS（卡格列净心血管评估研究）和CANVAS-R中发现使用卡格列净的患者下肢截肢（主要累及脚趾）的病例增多，所以欧盟开展了对SGLT2抑制剂的审查。该审查涵盖了下列含SGLT2抑制剂的药物：Ebymect（达格列净／二甲双胍）、Edistride（达格列净）、Forxiga（达格列净）、Invokana（卡格列净）、Jardiance（恩格列净）、Synjardy（恩格列净／二甲双胍、Vokanamet（卡格列净／二甲双胍）和Xigduo（达格列净／二甲双胍）。
CANVAS是一项仍在进行的长期研究，目的是探索卡格列净是否能减少心血管疾病。在2009-2010年期间，CANVAS在下列欧盟国家获得批准：比利时、捷克共和国、爱沙尼亚、法国、德国、匈牙利、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、西班牙、瑞典和英国。该研究将卡格列净和安慰剂分别与标准治疗联用，比较二者在较高心脏风险的糖尿病患者中的疗效，研究入选了约4300例患者。截至2016年9月，卡格列净100 mg／日和300 mg／日的下肢截肢的发生率分别为7/1000患者年和5/1000患者年，与之相比安慰剂为3/1000患者年（1患者年相当于1名患者接受给药1年）。
CANVAS-R研究也是一项正在进行的研究，研究人群与CANVAS相似，入选了超过5800名患者。该研究获批在下列欧盟国家开展：比利时、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、荷兰、波兰、西班牙、瑞典和英国。研究的目的是在接受标准治疗、血糖控制不佳且心血管疾病风险升高的2型糖尿病患者中，评估卡格列净与安慰剂相比对蛋白尿进程（尿液中出现白蛋白，是肾脏疾病的早期症状）的疗效。截至2016年9月，卡格列净组的下肢截肢的发生率为8/1000患者年，安慰剂组为4/1000患者年。
上述两项研究给出的下肢截肢的发生率均基于中期数据，最终发生率将根据对最终研究数据的分析来确定。
所有糖尿病患者（特别是糖尿病控制不佳和存在心脏及血管疾病的患者）发生感染和溃疡（疮疡）并导致截肢的风险均较高。尚不清楚卡格列净导致该风险升高的作用机制。在同类药物达格列净和恩格列净的研究中，未见下肢截肢病例增多。然而，迄今可获得的数据有限，该风险可能也适用于同类其他药物。预计从正在进行的针对卡格列净、达格列净和恩格列净的研究中可以获得更多数据。
欧盟提醒使用这些药物的患者定期检查足部，并按照医生的建议进行日常预防性足部护理。如果发现足部有任何伤口、变色或疼痛，也应该告知其医生。
潜在的脚趾截肢风险升高的警告将被列入这些药物的处方信息中。下肢截肢也将列入卡格列净处方信息的偶见不良反应（发生率为1/100~ 1/1000）中。如果患者出现明显的足部并发症，如感染或皮肤溃疡，医生可能会考虑中止卡格列净的治疗。
（EMA网站）
英国提醒丁溴东莨菪碱注射液对基础性心脏病患者的严重不良反应风险
2017年4月，英国药品和医疗产品管理局（MAHR）发布信息，警示有基础性心脏病的患者使用丁溴东莨菪碱注射液有严重的不良反应发生，并已修改了产品说明书。
丁溴东莨菪碱（静脉注射或肌肉注射）适用于急性肌肉痉挛，如肾或胆绞痛；在放射学上用于梗阻的鉴别诊断并减少肾盂造影所引起的痉挛和疼痛；还可用于其他可能存在痉挛问题的诊断程序（如胃十二指肠镜检查）。截止到2017年2月，英国已收到9例患者接受丁溴东莨菪碱注射液后死亡的报告（包括一例验尸报告）。其中，大多说病例报告的致死性不良反应为急性心肌梗死或心搏停止。丁溴东莨菪碱注射液可引起的不良反应包括心动过速、低血压和过敏反应。基础性心脏病（如心力衰竭、冠心病、心律失常、高血压）患者的这些反应可能会更加严重。一些报告指出，与无冠心病的患者相比，基础性冠心病患者中过敏反应的致死可能性更大1, 2。
给医务人员的建议：
丁溴东莨菪碱注射液可引起严重不良反应，包括心动过速、低血压和过敏反应；
这些不良影响可能导致基础性心脏病患者（如心力衰竭、冠心病、心律失常或高血压患者）的致死性结局；
心脏病患者应慎用丁溴东莨菪碱注射液；
对这些患者进行监测，并确保急救设备处于备用状态，且经过设备使用培训的人员可随时响应；
心动过速患者仍禁用丁溴东莨菪碱注射液。
1. Mueller UR. Cardiovascular disease and anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 337–41.
2. Triggiani M, et al. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol 2008; 153: 7–11.
（MHRA）
澳大利亚提示维莫非尼用于放疗患者可能出现辐射损伤风险
2017年2月，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）就维莫非尼（vemurafenib）用于放疗患者可能出现辐射损伤一事发布提示，称国际上已有放疗患者在使用维莫非尼前、给药时或给药后发生放射治疗回忆反应和辐射增敏作用的报道。
维莫非尼是低分子量口服BRAF（注：一种人类最重要的原癌基因）丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，适用于具有BRAF V600基因突变、无法切除或转移性的IIIC期或IV期黑色素瘤，商品名为“佐博扶”（Zelboraf）。产品说明书中已注明该药可能存在放射毒性增强的潜在风险，包括发生放射治疗回忆反应和辐射增敏作用。厂家近期更新了说明书的警示部分，以强化这一信息。
放射治疗回忆反应是指发生在既往接受过辐射的区域的急性炎症反应，发生较少、且难以预期。辐射增敏作用是指大于预期严重程度的局部放疗损伤反应。
产品说明书中指出，“大多数‘报告放射治疗回忆反应和辐射增敏作用的病例’中，患者接受的放疗方案≥2 Gy／日（大分割放疗方案）。” 当前报告的大多数病例属于皮肤损伤，但部分病例因累及内脏器官而导致致死性结局。
TGA建议，对于正在接受、或将要接受放射治疗的患者，医生需慎重使用维莫非尼。
（澳大利亚治疗产品管理局网站）
加拿大警示超快代谢者使用曲马多的呼吸抑制风险
加拿大卫生部2017年2月22日发布信息，称关于CYP2D6超快速代谢者的呼吸抑制风险的相关信息已纳入了加拿大含曲马多产品信息中。
CYP2D6超快速代谢者能更迅速地将曲马多转化为更强效的阿片代谢物氧去甲基曲马多。这种快速转化可导致超出预期的阿片样副作用，包括危及生命的呼吸抑制。
这种CYP2D6表型的流行率非常不均衡，据估计，华裔、日裔和西班牙裔的流行率为0.5%-1%，白人为1%-10%，非裔美国人为3%，北非裔、埃塞俄比亚裔和阿拉伯裔为16%-28%。其他种族人群无可用数据。
（加拿大卫生部网站）
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