美国国会去年年底通过了一项新的法规：《21世纪医疗法》（21st Century Cures Act）。这一新法中包括了很多与NIH有关的规定，从精准医疗到创新基金，从临床设计到数据整理，从加强儿科到行为科学研究。
引起很多人关注的是其中关于FDA新药审批的一些改变。根据这个新法规，医药公司在送批时，并不一定需要提供完整的临床试验结果，而是可以提供其他相关资料，比如临床观察、医疗保险公司数据或者病人提供的材料等。这些材料被称为“真实世界证据”（Real World Evidence，RWE）。
相对于FDA长期来严格要求的“随机对照试验”（Randomized Controlled Trial，RCT），RWE究竟是一个进步还是退步？这引起了很大的争议。
美国FDA每年超过7亿美元的经费中，3/4是由医药公司贡献的。因此，这次美国国会通过的《21世纪医疗法》被不少人认为是医药集团的胜利。
但美国FDA并不这样认为。他们最近投稿《新英格兰医药杂志》向大众解释RWE是怎么一回事，以及可以从中学到什么。对于很多中国医药同行来说，这一新法也可能会造成一定的困惑。经过几十年的学习和改进，刚刚与世界接轨，全面实行了RCT，难道现在要“一夜回到解放前”？
美国的药物管理制度走过了近百年历史。尽管早在1938年已经通过《食药化妆品法》（Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act），美国FDA被赋予严格管理新药上市的权力也是20多年后的事。最终确立FDA在药物管理方面的绝对权威，也是在发生了一起重大的国际医药事故后，美国政府和人民痛定思痛的结果。1962年美国国会对 FD&A Act的修改要求任何新药必须在满足安全性之外，在特定临床指征上也必须提供“足够的有效性证据”（sufficient evidence）。这一要求开创了我们今天的“循证医疗”，也开始了FDA对临床试验的严格管理制度。
现代药物审批制度对新药有两个关键的要求：一是要“循证”（Evidence-based），强调新药对所针对的疾病必须有确凿的治疗效果。二是“比较”（Comparitive），新药与安慰剂，或者在更多的情况下与同类药物相比必须更好（Superority）；而在仿制药方面，则要求相等（equivalent）或者不低于现有药物的作用 （non-inferior）。
这些要求无疑对创新药研发提出了更高要求，也增加了开发新药的难度。现在一个新药的开发需要至少10年时间，其中临床试验就需要5～6年。研发费用也在逐年增长，平均开发一个新药需要花费5亿～25亿美元。造成高费用的一个原因是大量在研药物倒在了研发路上，已经进入临床试验的药物也只有不到10%的成功率。
这种管理方法虽然提高了新药的安全性和有效性，但它有一个很明显的缺点，就是让很多新药难以上市。就美国FDA每年批准的新药来看，已经从上世纪90年代的50多个逐步下降到目前20多个。与此相关的是医药公司申请报批的药物也在连年减少。
为了弥补这一缺陷，FDA开辟了其他一些通道，包括“突破性新药”（Breakthrough Therapy）绿色通道，以及针对患者人道主义的“扩大使用”（Expanded Access）或称为“人道使用”（Compassionate Use）规定。过去两年中，FDA快速批准了还在临床Ⅰ期中的肿瘤免疫治疗抗体就是一个很好的例子。尽管如此，FDA也丝毫没有放松对新药审批的标准。
为了尽快通过FDA审批，制药公司采用的一个方法是仔细选择参与临床试验的患者，以保证大部分患者都可能产生一定的应答。现在普遍采用的生物标记物检测和基因测序等手段，可以在分子水平上保证参加临床试验患者的“合格性”。患者在接受治疗前的治疗历史，甚至生活习惯等也通常在考量之中。这种策略被称为“患者分类” （Patient Stratification）。 这种分类管理是医药保险公司常用的方法。医药公司通过这样分类来决定不同的收费标准。而在新药研发中，这种分类方法可以把临床试验集中于潜在的高应答率患者中，从而提高临床试验的成功率。虽然这种方法有一点“取巧”的味道，但在某种意义上也是一种“精准临床试验”。
但是，这种精心挑选的患者在众多的患者群中究竟有多少代表性？对于那些不完全符合筛选条件的患者，这类药品是否还有效？这就产生了“理想世界”和“真实世界”区别的大问题。
“真实世界”临床试验的问题并非今天才提出来。可以说自美国FDA建立严格的临床试验制度以来就一直有人提出这种看法。这一争论在去年年底美国国会通过《21世纪医疗法》后总算有了结论。
有些人认为提出“真实世界数据（RWE）”是对“随机对照试验（RCT）”的一个否定，甚至认为这是今后新药开发的方向。笔者认为这是对这一新法的过度解读。新法并没有否定多年来实行的RCT，同时对于什么时候需要采用RWE也有一定的限制。采用RWE可以看作对CRT的一种补充和修改。
RWE数据之所以得到重视，一个很重要的原因是大数据的发展。很多零散的信息现在可以通过大数据得以整合，其中最重要的就是医生的治疗记录和患者的反馈。这些数据在过去不但无法收集，也无法进行合理的整理和分析。但随着大数据系统的完善，这些信息不但可以及时得以收集，并且可以通过一定的规范化（如新法规中提出要允许和接受医生的电子病历）和分析软件的处理，成为具有参考价值的“证据”（Evidence）。因此，这一新法也将大大促进电子医疗信息领域的发展和标准化。
当然，在新药审批中采用RWE，势必造成临床试验方案的改变。新的临床试验会更加注重患者的反馈，因此这种改变也被称为“以病人为中心”（Patient-focused）。可以预料，未来参与临床试验的患者将有更多的“参与感”，而他们的参与也可能影响到一个药物是否能够得到批准。
但必须指出的是，在真实世界里，病人接受哪种治疗、如何治疗，都是要根据临床医生的意见来决定，因此真实世界中充满了各种主观和客观的偏差。长期以来，我们之所以要采用RCT，在整个治疗过程中对患者“随机”进行挑选，目的就是要排除“真实世界”里的各种“杂音”。因此，如何对大量真实世界数据去伪存真，对医药公司来讲将是一个巨大的挑战。
美国国会提出和通过这一新法的目的之一是要加快新药的审批过程，让更多新药进入市场，让更多患者可以使用新药。但这一良好愿望会不会是拔苗助长，导致滥竽充数呢？
■编辑 余如瑾
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