2016年3月国务院正式出台一致性评价意见,2016年5月CDFA落实一致性评价工作

2016年3月开始随着国务院关于一致性评价的8号文下达，CFDA不断出台有关一致性评价的政策法规，关于仿制药一致性评价的程序、流程逐渐明朗，参比制剂和临床试验基地的瓶颈逐步开始解决。

国家规定289的目录原则上在2018年底前完成一致性评价；对289个品种以外的化学药品仿制口服制剂限定在首家完成的三年内完成；通过仿制药评价的品种，国务院要求医保和采购给以一定扶持。

一致性评价的三个节点——参比制剂备案，BE备案，现场检查

“一致性”是指仿制药与原研药或参比制剂的治疗等效，包括药学等同和生物等效；BE试验是一致性评价的核心，跟踪三大节点能了解药企一致性评价的进展情况；一致性评价大致需要花费32个月的时间和500万元的成本。在一致性评价的过程中，我们认为参比制剂备案，BE备案，现场检查是三个可以跟踪的节点，据此来判断行业的进度。

大部分药企进度保持在参比制剂备案阶段，小部分进入BE阶段，2018年前后预计有企业正式完成

截止2017年6月份，共有5320条参比制剂备案记录，其中传统普药企业备案品种最多；BE备案平台共公布195条备案记录；完成BE的企业还十分稀少，预计2018年前后才有企业正式通过一致性评价；信立泰和京新药业进展较快，已完成BE试验。

CRO企业、普药龙头、首仿药将受益于一致性评价

未来一年内，数千例的药学研究有望转化为BE试验，直接带动CRO行业业绩的增长；其次，对于仿制药行业，首仿药未来三年内有望受益于优先采购，市占率会大幅提高；普药龙头受益于行业门槛的提高，集中度上升。

风险提示

一致性评价工作执行力度低于预期的风险；医保与优先采购执行力度不够的风险。

1.一致性评价：2016年3月正式启动，政策推动的仿制药高质量化运动

1.1 2016年3月，国务院正式出台意见，拉开一致性评价的序幕

2012-2013年，虽然有一致性评价的政策，但是没有实质性的进展；2015年11月国家食品药品监督总局发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》，2016年3月国务院办公厅发文正式公布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价政策正式出台。随后CFDA关于仿制药一致性评价的政策陆续出台，关于仿制药一致性评价的程序、流程逐渐明朗。

1.2 2016年5月，CDFA落实一致性评价工作

2016年5月26日，CFDA发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号），作出了执行层面的明确部署：

289目录需要在2018年底前完成一致性评价。凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药品目录（2012版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（共289个），原则上应在2018年底前完成一致性评价，其中需要开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成。

其余品种限定在首家完成的三年内完成。对289个品种以外的化学药品仿制口服制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。

通过仿制药评价的品种，国务院要求医保和采购给以一定扶持。①社保部门在医保支付方面予以适当支持；②通过一致性评价的品种，医疗机构优先采购并在临床中优先选用；③同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购方面不再选用未通过评选的品种。

2. 一致性评价的流程：主要包括PE/BE试验两个部分

“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的治疗等效(therapeuticallyequivalent)。“治疗等效”又包含了两层含义，一是药学等效(pharmaceuticallyequivalent)，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准；另一个是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。

仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。

2.1 BE试验：比照试验药和参照药的药代动力学曲线和血药浓度曲线

生物等效性（BE）是指在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

BE试验是一致性评价的核心，是体内评价最重要的方法，须严格按照GCP要求开展。BE试验主要是比照试验药和参照药的药代动力学曲线和药品在服用后的血药浓度曲线。

BE试验的主要终点是峰值和峰面积，对应的是C-max和AUC。特殊情形下需要其他终点，比如改剂型导致药代动力学发生了比较大的变化，需要做临床等效性试验。

生物等效性的判定方法：通过单双侧t检验及置信区间法，得到试验药和参照药AUC和Cmax几何均值比值的90%置信区间，此90%置信区间必须落在标准值的80%~125%范围内。

2.2 一致性评价三个可以跟踪的节点：参比制剂备案，BE备案，现场检查

一致性评价有三个重要节点：参比制剂备案，BE备案，现场检查，跟踪这三大节点可以具体判断出企业处于哪个阶段。

参比制剂备案。参比制剂报总局备案之后，企业就可以根据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，比较仿制药和参比制剂的溶出曲线相似性。备案记录标志着企业进入了体外溶出的节点。

BE备案。药品生产企业需要进行临床等效性试验的，需要登陆总局“化学药BE试验备案信息平台”，按要求填写备案信息，提交备案资料并获取备案号。BE备案情况标志着企业进入了生物等效性试验的最后阶段。

现场检查，一般是省局参与现场核查，意味着产品开始进入审批的最后阶段。

2.3 一致性评价：单品种完整周期32个月，成本约500万元

一致性评价的标准审批需要32个月：进入参比制剂备案后需要6-12个月时间才能进入BE备案，进入BE备案后需要6个月时间完成BE试验，完成现场检查后需要6-10个月的时间完成最终审批。

一致性评价的成本大概为500万元：其中药学部分250万元，BE部分250万元，BE部分中医院分得125万元，CRO/生物分析分得125万元，预计CRO/生物分析单个试验盈利50-60万元。

3. 一致性评价的进展：参考三个节点，大部分药企进入参比制剂备案阶段，小部分进入BE阶段，2018年前后预计有企业正式完成

3.1 参比制剂备案：老牌普药企业备案品种最多

截止2017年6月份，中检所公开5320条参比制剂备案记录，包含908个品种，842家企业，平均每个品种在6家企业左右：其中属于289目录的有2890条记录，包含245个品种，620家企业，平均每个品种有10家以上的企业备案，289目录的竞争更为激烈。

截止2017年6月份，CFDA公布228条参比制剂记录，包括132个品种，其中属于289目录中有125条记录，非289条目录的103条记录（部分是因为规格不满足289目录）。

个别药品参比制剂备案竞争激烈。前10个品种备案数量超过50家企业，阿莫西林、辛伐他汀竞争最为激烈。阿莫西林需要完成一致性评价的生产批文共228个。

传统普药企业备案品种最多。传统普药企业在2007年以前获批品种较多，备案数量也较多。国药系和华润系合计备案品种位居前十。药智网数据库未完全按照上市公司集团统计，汇总来看，华润系位居前十（华润双鹤利民药业（济南）、华润赛科、华润双鹤、华润紫竹），国药系排名位居前三。

3.2 BE备案分析：仅有少部分企业进入该阶段，全国完成约200个备案

截止2017年6月份，BE备案平台共收到公布195条BE备案记录，包含118个品种，122家企业，其中苯磺酸氨氯地平片和阿莫西林胶囊的BE备案数据最多。

3.3 BE现场检查：目前估计在两位数左右，预计2018年前后才有企业正式通过一致性评价

截止2017年6月份，目前完成BE的企业稀少，预计2018年前后才有企业正式通过一致性评价。

2017年5月‍25日，浙江京新药业股份有限公司的瑞舒伐他汀钙成为浙江首个申请仿制药质量和疗效一致性评价的产品。浙江省局于6月6日至9日对该品种研制、生产、生物等效实验情况进行了现场检查。

2017年6月22-23日，江苏省目前已有241个文号开展了一致性评价工作，175个文号完成参比制剂备案，216个文号正在进行或已完成药学研究，8个文号完成BE试验备案，26个文号正在进行或已完成BE试验研究，2个文号已完成评价工作。

3.4 BE试验优胜者分析：直接跨过药学阶段

信立泰、京新药业的主要品种都准备过欧盟认证，因此直接跨过参比制剂备案和处方工艺阶段，进入BE备案，比标准审批程序提前了一年时间。这两家公司在2016年下半年就开始进行BE备案，目前都已经完成了BE试验，等待审批。

京新药业：参比制剂的选择，处方工艺的筛选，临床基地的选择是影响一致性评价进度的三大原因。京新药业的瑞舒伐他汀钙准备欧盟认证，参比制剂和处方工艺都合格，在2016年5月直接选择BE试验，处于一致性评价工作的第一梯队。

信立泰：泰嘉获欧盟认证，直接绕过溶出和处方工艺环节。目前泰嘉一致性评价试验已经结束，预计2017年底就能正式通过一致性评价。

4. 一致性评价政策对企业的影响：CRO进入业绩兑现阶段，仿制药厂仍然在主题投资阶段

4.1 未来一年行业趋势判断：BE试验放量，临床CRO进入业绩兑现阶段

江苏省未来一年BE试验数量有望同比增长超过10倍：自2016年3月至5月国务院和CFDA正式出台政策已经过去一年多的时间，早先布局的企业已经做到BE阶段，甚至完成了BE试验，但目前这一部分公司数量不到10%左右；目前90%的企业正处于药学研究阶段，如果顺利推进且临床基地得到解决，未来一年江苏的BE数量会翻10倍，400个BE试验按每个250万的费用计算，预计单省收入超过10亿元，并且会持续增长。

4.2 未来一年行业趋势判断：药厂处于主题投资阶段

仿制药厂的投资仍然处于主题投资策略：我们预计未来一年国内企业的一致性评价完成，这个时间点大概在2018年前后，但是对业绩的实质性贡献还比较早；

首仿药主题投资策略：信立泰、京新药业。一致性评价快速推进的大背景下，获批的首仿药在质量方面和原研药达到同等水平，但是价格会明显占优势，有望实现进口替代。

普药投资主题投资策略：新华制药，现代制药，上海医药。一致性评价将促进仿制药企业从价格竞争走向质量竞争，普药龙头在技术和质量上占优，备案品种多，有望重塑市场格局。

制剂出口主题策略：华海药业，普利制药，石药，华润双鹤。制剂出口企业在国内享受BE豁免的权利，国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。

4.3 首仿药主题策略：未来三年受益优先采购

这一展望建立在两个假设之上：（1）一致性评价全部预计要到2020年，以化合物为基础的招标或医保支付价在2020年之后执行，也就是三年内价格体系不会变动；（2）国务院的8号文承诺能够在各部委兑现，即①社保部门在医保支付方面予以适当支持；②通过一致性评价的品种，医疗机构优先采购并在临床中优先选用；③同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购方面不再选用未通过评选的品种。

对于首仿药策略的公司，主要受益于优先采购：大医院执行一品双规，如果8号文能够兑现，大医院优先采购国产药物，首仿药公司有望大幅提高市占率，如氯吡格雷和瑞舒伐他汀，目前国外的原研厂家市占率超过60%，在优先采购首仿药的情况下，信立泰和京新药业的市场份额必将大幅提高。

4.4 普药主题投资策略：未来五到十年，受益门槛提高

普药龙头公司主要受益于行业门槛提高，市占率提高：普药龙头公司，主要生产289目录中的基药品种。目前老品种多数竞争非常激烈。但考虑到“同品种药品通过仿制药一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中招标采购等方面不再选用未通过仿制药一致性评价的品种”的规定，多数品种即使备案未必按时完成一致性评价，我们认为行业批文数量因此会大幅减少，整个行业集中度会大幅提高，质量和技术占优的普药龙头必然会脱颖而出。

借鉴日本1998年进行药品再评价的经验，2011年日本药企的数量不足1995年的1/3，药品再评价加剧了药企之间的竞争，很多企业会被淘汰。

目前一致性评价主要考虑的是2007年10月1日前获批的仿制药。2007年10月1日之前药品获批的技术要求比现行的标准要低，我国18.7万个药品批准文号中16.8万个文号的审批发生在2007年以前，药品质量参差不齐，市场集中度也不高。

批文数量最多的复方磺胺甲唑，批文数量超过1000个，但批文发布时间均在2007年10月1日之前，目前市场格局过于分散。复方磺胺甲唑片市占率最高的山东新华和宜昌人福，二者市场份额均只有11%。一致性评价会提高药品生产的门槛，那些质量和技术过硬的药企市场份额将大幅提升，部分企业将被淘汰。

4.5 制剂出口主题投资策略：优先审评机会大于BE

制剂出口企业通过欧美认证的品种，在以往的招标中已经在享受医保和采购方面的红利，考虑到普通仿制药的审评速度依然十分缓慢，未来欧美认证品种更多的机会可能在优先审评领域，如石药的氯吡格雷的出口转内销，有望实现弯道超车，成为继信立泰、乐普药业后的第三家国产氯吡格雷生产企业。

5.风险提示

一致性评价工作执行力度低于预期的风险；医保与优先采购执行力度不够的风险。

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