第二批谈判药品尘埃落定，针对慢性病治疗领域的高价位罕见病用药备受瞩目。基因重组技术领域巨头诺和诺德的重组人凝血因子Ⅶa成为惟一入选的血友病治疗药物，通过谈判降价进入国家医保目录，患者群体获得真正实惠，行业竞争进一步升温。
诺和诺德的重组人凝血因子Ⅶa用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物>5BU的先天性血友病患者，同时是获得性血友病患者、先天性重组人凝血因子Ⅶa缺乏用药，也用于有血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者，商品名为“诺其”。
通过谈判，规格1mg(50KIU)/支的重组人凝血因子Ⅶa，由原招标最低价6350元降到5780元，降幅为8.98%，是第二批谈判中降幅最低的进口药物，而进入医保目录是关键的一步，不但使血友病群体解决此前全自费、用药贵、用药难的问题，而且将导致血友病治疗市场重新洗牌。
国内血友病市场超20亿
血友病是一种影响人类特殊群体生存质量的出血性遗传病，全世界尚没有根治的办法。尽管血友病是一种罕见病，却不是无药可医的绝症，通过外源性地补充人源性或重组凝血因子，能够减少出血或出血时候止血，防止不良预后。
有75%的血友病患者无法得到充分管理和治疗，中国血友之家的数据显示，中国血友病患者有10万～13万人，构成了一个较具规模的市场，已得到世界卫生组织的高度重视。
血友病分为甲、乙、丙三种类型，分别缺乏凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ。甲型血友病发病率为万分之一，乙型血友病发病率为1/3.5万，丙型血友病患者则很罕见。血友病患者几乎是男性，女性一般不发病，但可以携带致病基因导致生育中的男性有50%的发病概率。甲、乙型这两种血友病表现可能为隔代遗传，最常见是凝血因子Ⅷ缺乏或功能缺陷导致甲型血友病。
2016年，全球血友病原研药市场为52.26亿美元，同比上一年增长8.56%。主要原研药品种有重组凝血因子Ⅷ、重组凝血因子Ⅶa、重组凝血因子Ⅸ、重组Fc融合蛋白和重组凝血因子Ⅸ。
图1 全球血友病原研药销售市场
2014年6月15日，中华医学会血液学分会发布了《2014获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识》。血友病药物治疗主要是凝血因子和血友病支援止血用药。临床上用于治疗血友病的人凝血因子Ⅷ、重组人凝血因子Ⅷ、重组人凝血因子Ⅸ、重组人凝血因子Ⅶa、人凝血酶原复合物，以及血友病支援用药去氨加压素、氨甲环酸、氨基己酸、凝血酶及抗体免疫药物均进入了2017年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。
2016年，国内重点城市公立医院血友病凝血因子类和血友病支援止血用药已超过20亿元市场规模，同比上一年增长13.32%。凝血因子类药物供求紧张现状，以及凝血因子类的快速增长已受到政府主管部门的关注。
图2 国内重点城市公立医院血友病用药市场
重组人凝血因子Ⅷ医保放宽
国内获准上市的凝血因子类药物有重组人凝血因子Ⅷ、重组人凝血因子Ⅸ、重组人凝血因子Ⅶa、人凝血因子Ⅷ和人凝血酶原复合物5个产品，12家国内外公司竞逐这个市场。2016年国内城市样本医院凝血因子类药物市场超过了3.5亿元，同比上一年增长25.71%。
图3 国内重点城市公立医院凝血因子用药市场
CFDA批准上市进口的重组人凝血因子Ⅷ是奥地利Baxter AG的百因止（Advate）、美国Bayer HealthCare LLC的拜科奇（Kogenate R FS）、美国Wyeth Pharmaceutical Inc的任捷（Xyntha）。2016年国内城市样本医院重组人凝血因子Ⅷ用药金额为15453万元，同比上一年增长62.82%。
图4 国内重点城市公立医院重组人凝血因子Ⅷ用药市场
重组人凝血因子Ⅷ属于基因重组技术开发的非血浆来源的凝血因子，是国内外血友病市场的领军品种。临床用于甲型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和预防。2017版医保目录对于重组人凝血因子Ⅷ使用政策全面松绑，将原限无人血源Ⅷ因子情况下血友病人严重出血时使用，改为儿童甲型血友病，以及成人甲型血友病限出血时使用，加大临床使用权和市场化发展进程。
重组人凝血因子Ⅶa市场规模上亿
重组人凝血因子Ⅶa是诺和诺德研制生产的生物工程药物，商品名为Novo Seven，主要用于预防治疗血友病群体因凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物＞5BU导致的出血发作，预计对注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ具有高记忆应答的先天性血友病患者，以及先天性FⅦ缺乏症患者安全有效地止血。重组人凝血因子Ⅶa是血友病群体生存的保障，是全球凝血因子类药物的主要品种。
2002年，重组人凝血因子Ⅶa进入我国市场，商品名为诺其，是国内独家品种。2016年，国内城市样本医院诺其市场为4223万元，同比上一年增长14.44%。国内终端用药近1亿元市场规模，2017年人社部与诺和诺德谈判降价后进入医保，解决了血友病群体自费用药的难题，也将推动重组人凝血因子Ⅶa市场的增长。
图5 国内重点城市公立医院重组人凝血因子Ⅶa用药市场
国产凝血因子Ⅷ市场下滑
国内生产的凝血因子Ⅷ是人血液中提取的冻干生物制品，虽然凝血因子Ⅷ也是治疗血友病的救命药，但是，在国内血浆严重不足的形势下，已发生凝血因子Ⅷ供求紧张的局面，而且为避免潜在的血液来源的病毒传染问题，出于安全考虑，人凝血因子Ⅷ已不是唯一选择。
目前，CFDA批准生产凝血因子Ⅷ的厂商共8家，分别是上海莱士血液制品、成都蓉生药业、上海新兴医药股份、同路生物制药、山东泰邦生物制品、绿十字（中国）生物制品、国药集团上海血液制品、华兰生物工程股份。
2016年，国内城市样本医院凝血因子Ⅷ市场为8213万元，同比上一年下降15.46%。竞争格局表明，安徽绿十字（中国）生物占据43.75%、华兰生物占据19.07%、上海莱士占据19.05%、山东泰邦生物占据18.13%，其中华兰生物和上海莱士同比上一年下滑4.98%和55.85%。
图6 国内重点城市公立医院人凝血因子Ⅷ用药市场
重组人凝血因子Ⅷ、重组人凝血因子Ⅸ和重组人凝血因子Ⅶa三个药物进入2017版医保目录，表明我国重组凝血因子用药水平有了大幅提高，一方面缓解了凝血因子市场紧张状况，客观上也使人血凝血因子Ⅷ面临挑战。
凝血酶原复合物前景不容小觑
人凝血酶原复合物（PCC）俗称凝血因子Ⅸ，其组织成分含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。主要用于预防治疗乙型血友病及因凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏导致的出血症止血，对已产生凝血因子Ⅷ抑制性抗体的甲型血友病患者也有预防治疗出血作用。
乙型血友病是由于凝血因子Ⅸ缺乏引起的凝血功能障碍性疾病，约占血友病人数的15%左右，比甲型血友病少。凝血酶原复合物能补充凝血因子，通过旁路激活形成FⅨa：Ⅶa复合物，使患者能在局部损伤处形成凝血活酶而促进血液凝固，起有效止血作用。
2016年国内城市样本医院凝血酶原复合物市场为4253万元，同比上一年增长22.56%。从市场份额来看，华兰生物占据57.87%，山东泰邦生物占据22.59%，上海新兴医药占据14.64%，贵州泰邦生物占据4.87%。
2012年CFDA批准了美国惠氏公司的注射用重组人凝血因子Ⅸ在中国注册，商品名为贝赋 （BeneFIX），为国产品种带来竞争，目前已收载入2017版医保目录，人凝血酶原复合物市场前景不容小觑。
小结<<<
随着医疗保障制度的完善和临床诊疗水平的提高，给予血友病患者更多的关怀与支持，加快现阶段研发生产凝血因子救命药和支援用药有着非常积极的意义。
■编辑 陈雪薇
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