1. 复方丹参滴丸Ⅱ期和Ⅲ期临床试验在设计试验方案时，是如何考虑的,为什么会有所不同?
Ⅱ期临床试验是探索性的。其设计综合考虑了如下四点：首先，复方丹参滴丸作为一个中药制剂，特殊的滴丸剂型，在采用舌下含服或口服用于缓解急性心绞痛发作等治疗方面，有着迅速起效的独特优势，但是在本次临床试验中是按照FDA的要求, 采用边服药，边观察其对慢性稳定性心绞痛患者的心脏功能的改善，采用观察运动平板试验时保护心脏、预防或延迟出现心绞痛症状的试验方法进行的。要达到最佳疗效，需要一定的服药时间的积累；第二，需要考察这种疗效的起效的速度，为Ⅲ期临床研究提供指导，第三，需要考察药物血药浓度的峰谷效应，为Ⅲ期临床研究时间点的选择和给药间隔提供指导，第四，整个试验又不能有过多的临床试验观察点，因为心绞痛病人跑平板运动试验是一种有风险的临床试验方法，试验方案中还有安慰剂组,过多跑平板运动试验会造成病人入组困难，病人脱落率也可能会较高。综合考虑药物作用特点、病人的耐受程度、试验风险和方案的可执行性、伦理委员会批准的可能性等等因素，所以试验设计了在第四周和第八周两个时间点作为临床终点观察指标的时间点。其中第四周的结果可以获取临床起效的速度信息，第八周的结果可以获取可能的最高疗效的信息，以便能够基于Ⅱ期临床试验的结果设计出更好的三期临床试验方案。
Ⅲ期临床试验是验证性试验。将临床终点时间设计为第二周、第四周、和第六周，是因为复方丹参滴丸Ⅱ期临床平板运动试验的数据显示，第四周运动时间迅速从基线上升，在第八周运动时间相比较第四周缓慢上升，但考虑到八周时间给药较长，安慰剂和冰片加三七组作为对照组对病人的风险，预计病人的可能脱落率等因素。而且Ⅱ期临床试验中第四周的结果已经非常好，统计显示小样本量就已经达到了统计学显著性，因此在Ⅲ期临床试验设计时，就选择了第四周作为临床试验终点观察时间点。同时，为了进一步的考察复方丹参滴丸的长期疗效，计算跑平板运动时间提升的治疗速率，附加了第二周和第六周作为临床观察指标，且不再考察峰谷效应。
2. 请解释T89Ⅲ期试验里第四周的结果为什么是统计学临界显著 ?而在第六周为什么有显著的统计学意义？
答：临床试验的统计学显著性至少受到四个方面影响，第一是比较组之间差异的绝对量，两组间差异的绝对量越大越容易得到统计显著意义；第二是每组样本的组内变异量，样本组内变异量越小越容易得到统计显著意义；第三是选定的试验统计效能；第四个是试验样本量。在实际临床试验中真正获得的组间差异量和自身组内变异量，与试验设计时参考的其他试验的相应数值之间总是会有些差异的，因此将影响统计显著性结果。
四周统计学临界显著的原因：复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验是按照已经取得的复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验结果的各类参数进行参考来设计的。Ⅱ期临床试验仅在美国，但Ⅲ期临床试验包括了9个国家和地区的140多个临床中心，通过统计分析和实地考察，可以看到组内自身变异量加大，对统计学显著意义造成了影响，因此使得统计学显著性变弱，再加上乌克兰的国内战争造成可统计病人数下降，可能都是试验由统计显著变成临界显著（p=0.06）的原因，很遗憾没有达到Ⅲ期临床方案设计预设规定的在第四周首要观察终点指标达到的统计学显著性的目标。
六周统计学显著的原因：随着治疗时间的延长，复方丹参滴丸作为中药其疗效继续提高，如上所述，组间的差异绝对量越大，统计学显著性越容易出现。由于复方丹参滴丸治疗组的疗效进一步的上升造成与安慰剂组之间的绝对差异量进一步的扩大，因此使得统计显著性进一步凸显，p值进一步变小。所以第六周的统计学显著性变得十分明显（p=0.02）。
3. FDA对于Ⅲ期实验的态度是什么？T89Ⅲ期临床试验六周数据既然很好,为什么还需要增加了一个以六周为主要临床终点的试验?
第一，FDA认可T89Ⅲ期试验的第六周试验数据所显示的良好疗效，组建比较具有统计学显著意义（P=0.02），但遗憾的是第四周的统计结果临界显著（p=0.06），未能达到临床试验方案中预先设置的第四周统计学显著的指标。
第二，按照美国FDA新药申报要求，通常需要两个临床试验结果同时满足在p<0.05水平上统计学显著的要求。为满足申报要求，我们面临两种选择：其一是以第四周为观察终点时间重现Ⅱ期的第四周临床结果，第二是选择以第六周为观察终点时间重现Ⅲ期的第六周临床结果。
综合参考Ⅲ期临床试验的实践经验和结果，显而易见，公司选择第六周为临床观察终点指标的时间来重现Ⅲ期的六周临床结果，对试验的可执行度、反映复方丹参滴丸的临床价值、提高试验的成功率、并得以进行NDA申报更有意义。因此，公司本次增加的新试验以六周为首要终点观察值。
需要说明的是复方丹参滴丸美国FDA研发将会一如既往的继续向前推进。会议讨论表明，如果药政管理部门认为现有Ⅲ期临床试验效果不好或已经失败了，就不可能也没有必要让我们再继续做一个新的临床试验来再次验证已完成的Ⅲ临床试验的结果。仅仅是因为一点小小的遗憾，已经完成的Ⅲ期临床试验在第四周的数据，由于一些公司无法控制的因素（如国际多中心试验造成组内变异量增大，乌克兰战争造成可统计病人数下降等）造成了从统计显著变为临界显著，参考复方丹参滴丸已经体现的临床价值和极高的临床安全性，FDA希望我们能够再增加一个新的临床试验来验证已经取得的第六周的试验结果。
4. 新的临床试验方案设计目前是如何考虑的？新的临床试验方案与T89Ⅲ期临床试验方案会有何不同？
新的试验将参考复方丹参滴丸T89Ⅲ期临床在美国地区试验情况进行试验设计估算：
对于增加的新的验证性试验，在病人数量、中心数、入组速度等方面，将参考FDAⅢ期临床试验时美国区域的情况，大约入组病例300人左右,大约在1年左右完成的。
新的试验样本量会明显减少，试验的时间也相应会明显缩短，花费下降。
5. T89Ⅲ期临床试验六周数据p＜0.05，新的临床试验结果如果主要临床终点p＜0.05，是否意味着直接进入到新药申报NDA阶段? 如何看待复方丹参滴丸新药申报的前景?
是的，如果新的临床试验能够再次验证已完成的Ⅲ期临床试验在第六周的主要临床终点观察指标具统计学显著意义，天士力的复方丹参滴丸FDA法规下的研发即可顺利完成，并进入NDA新药申报阶段，不再需要进行其他的临床试验。同时，天士力在复方丹参滴丸的临床前研究、CMC研究等其他各方面都已经完成了所有FDA提出的要求，两年动物长毒实验进展顺利，临床上无QT间隙延长信号，未出现药代动力学药物相互作用等等。因此，目前这是唯一公司可以预见到的将需要进一步完成的临床试验。
通过对已完成的Ⅲ期临床试验结果的分析、与FDA就NDA申报可行性的讨论，可以看到复方丹参滴丸的疗效是确切的，实验结果是可信的，试验的实施是顺利的，临床研发团队是成熟的，中医药国际化的道路是通畅的。试验结果再次说明复方丹参滴丸用于治疗稳定性心绞痛，随着治疗时间的延长将会达到优秀的临床结果。已完成的Ⅲ期临床试验仅仅是因为一些不可预见的因素，使得组间变异量加大、可分析病人数减少等而造成第四周的统计学分析结果仅仅临界显著而非统计显著，造成了目前的遗憾。
天士力充满了对复方丹参滴丸进一步海外研发的信心，并且将全力以赴，在现有的取得的经验的基础上，设计好这一个新的第六周试验结果的验证性试验，全力以赴完成复方丹参滴丸美国的新药研发和申报工作，率先实现中药国际化的目标，构筑现代中药的世界格局。
天士力也在此希望全体投资人和我们一样对复方丹参滴丸的海外研发充满信心，共同克服这一点小小的遗憾，使中药现代化和国际化的伟大理想尽快实现。
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