UniQure公司员工展示摇床上正在进行细胞培养的三角瓶
当地时间周三，FDA正式批准诺华（Novartis）CAR-T疗法Kymriah（曾用名CTL-019）上市，用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是全球首款获批的CAR-T疗法，也是FDA批准的首款基因疗法。
此前，西方国家已上市2个基因治疗产品，分别是UniQure公司的Glybera与GSK的Strimvelis，均用于治疗超罕见疾病。但受高昂花费、医保准入问题与患者基数少所限，这两个产品销售惨淡。UniQure已打算将Glybera退市，GSK则计划出售罕见病业务部门。目前，基因治疗领域涌入众多布局者，但这类产品的商业化难题亟待解决。
回到Kymriah上来，对于外界普遍关注的费用问题，诺华将其价格定为治疗一次47.5万美元。诺华表示，将与美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）合作，基于疗效付费，只有当治疗的头一个月底前患者对疗法产生了应答，诺华才能收到CMS的付款。
接受Kymriah治疗的过程与一般药物大不相同，患者需去到诺华在美国各地设置的治疗中心，医生将在那采集患者的白细胞，送往工厂加工后再运回，整个过程需要22天左右。Kymriah 47.5万美元的治疗费用并不包括患者就医的旅费、住院费，以及针对Kymriah副作用所服用的其它药物的费用。
诺华高管透露，Kymriah上市伊始，将有20个治疗中心投入运营，到年底将增加至32个。在接下来的3~5天内，一些治疗中心就将开始采集患者的T细胞。
Kymriah能创造多大的市场，目前尚未可知。在美国，每年新增的ALL患者约有3100人，但其中70%左右的患者经过常规治疗可缓解病情。诺华的巨大投入能产生多大回报？外界对此抱有疑问。
当然，Kymriah的潜力还待更广泛地挖掘。诺华正在研究其用于淋巴瘤治疗，此外，该公司研发线上的其它CAR-T疗法也在针对一系列的血液癌症进行研究。被吉利德（Gilead）收购的Kite制药还在等待FDA对其CAR-T产品的审评结果，与诺华一样，Kite制药开发的细胞疗法也欲覆盖实体瘤与非实体瘤的治疗。
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基因疗法开发火热
基因治疗领域涌入众多布局者，但亟需解决的是这类产品的商业化难题
得益于定向靶细胞的基因转运技术的进步，越来越多的基因治疗产品将走向市场，用于纠正病人存在缺陷的DNA。
在欧洲，最先上市的2个基因治疗产品Glybera与Strimvelis用于治疗超罕见疾病，其不尽人意的销售成绩折射出这类极其昂贵的创新产品的市场化难题。
2个上市产品销售惨淡
上世纪90年代，采用基因工程技术改造的病毒来转运正常基因的研究非常火热。但由于有1个病人接受治疗后死亡，且几个病人治疗后患上癌症，这类研究受到重大打击。但目前病毒的安全性已经大大提高，转运效率也大大提高。
经过数十年的大起大落，制药公司相信目前是开发遗传性疾病（如血友病）基因治疗产品的大好机会。他们认为基因治疗能够一次性治愈这些疾病，从长远来看，相比使用目前的常规手段进行终身治疗，基因疗法能够为医保机构节约更多的费用。
过去5年，欧洲药品管理局（EMA）批准了2个基因治疗产品，但目前为止只有3个病人接受了治疗。
UniQure公司的产品Glybera用于治疗罕见的脂蛋白脂酶缺乏遗传病，由于缺乏市场需求，UniQure打算将其退市。葛兰素史克（GlaxoSmithKline）用于治疗ADA-SCID（腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症，即玻璃孩，病人由于免疫缺陷非常容易发生感染）的产品Strimvelis前途未卜，因为该公司决定对其罕见病研发部门进行调整，很有可能将这个部门出售。
Glybera的价格约为100万美元，自2012年上市后只销售出1份；Strimvelis的价格约为70万美元，2016年5月上市后只销售出2份，今年晚些时候还会有2个预定接受治疗的患者。
KPMG的首席医学顾问Hilary Thoma指出，在欧洲只有寥寥数人接受基因治疗令人失望，这显示了开发这些产品的商业挑战，也凸显了政府医保系统在支付这类一次性的、昂贵的治疗产品上存在的问题。
这2个产品针对的都是极其罕见的疾病，GSK估计在欧洲每年新发ADA-SCID的患者只有15例，但这2个产品为后期开发更加常见的遗传性疾病基因疗法奠定了基础。
支付方式须改革
在美国，基因治疗产品也在加快上市步伐：诺华（Novartis）的CAR-T产品Kymriah已获批，Spark公司希望明年1月能够上市其治疗遗传性失明的基因治疗产品。
与此同时，科研机构在基因疗法开发上也取得了显著突破，日前研究人员成功采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对人类缺陷的胚胎进行了基因修正，这属于更具创新性的疗法。
Spark公司首席执行官Jeffrey Marrazzo对欧洲首批基因治疗产品销售成绩暗淡有自己的看法，他认为原因包括医疗保险系统太复杂、Glybera的临床试验存在缺陷，以及Strimvelis只在意大利一个医院中销售的局限性。
Marrazzo预计Spark公司可以做得更好，其计划在不同国家设立治疗中心，该公司产品所针对的失明症在全球约有6000个患者。Marrazzo坦承，要收回公司在该产品上投入的4亿美元面临很多困难，因为目前的医保系统是按照每个月来结算医疗费用，并不适合一次性支付费用的基因治疗产品。
对于一次性治疗而言，即使费用高达100万美元，从长远来看也是合算的。例如肾脏移植，可以节约病人长期透析的巨额医疗支出。
不过，对于专注基因治疗开发的公司而言，如Bluebird Bio、BioMarin、Sangamo和GenSight等，也许需要新的商业模式。
其中一个模式就是基于疗效的付费体系，在这种模式下，政府或保险公司将持续支付产品费用，直到其无治疗效果。Marrazzo认为，这个方法尤其适合诸如血友病之类的遗传病，可以显著节省治疗费用。
据估计，血友病患者超过了10万人，目前主要是一些专科药企在掌控该治疗市场。血友病可能是基因治疗最有机会的大市场，接受基因治疗后病人可以摆脱长期输注凝血药的麻烦，当前常规疗法每年的花费高达40万美元。
值得一提的是，虽然GSK不再开发罕见病的基因治疗产品，其仍在研究用基因治疗技术平台来开发常见病疗法，包括肿瘤和地中海贫血。地中海贫血也是遗传性血液病。
辉瑞（Pfizer）和赛诺菲（Sanofi）等老牌竞争对手也布局了基因治疗产品的开发，根据再生医学联盟统计，仅今年第一季度在基因治疗产品和基因修饰的细胞产品上累计投入就达到10亿美元。
Shire公司CEO弗莱明·昂斯科夫（FlemmingOrnskov）认为，基因治疗的机会和困难并存。Shire公司在血友病的常规疗法领域上占据了很大的市场份额，而且在开发血友病的基因治疗产品上紧随Biomarin公司及Spark公司之后。“如果临床研究的数据仍然令人鼓舞，基因治疗产品会在中长期后占有一定的市场份额。不过我认为每个公司必须有自己的商业模式，才能保证产品获利。”昂斯科夫指出。
■编译 廖联明 陈雪薇
■来源 路透社，FiercePharma，STAT
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