《柳叶刀》杂志：在CANTOS研究中ACZ885可以将肺癌死亡率降低77%

诺华于2017年8月27日在巴塞尔公布了Canakinumab抗炎血栓终点研究CANTOS研究的原始数据，这是一项评价白细胞介素-1β抗体ACZ885对于既往有心脏病发作和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L（炎症的一个已知标志物）的炎性动脉粥样硬化患者的作用进行评估的一项III期研究。一项附加的事先制定的分析表明，ACZ885降低了参试患者中肺癌的发生率和死亡率。其效果因剂量而异，在每三个月使用300毫克剂量ACZ885的患者中观察到肺癌的相对发生率降低了67%（HR 0.33 [95% CI: 0.18-0.59]），肺癌死亡率降低了77%（HR 0.23 [95% CI: 0.10-0.54]）【1】。作为研究设计的一部分，所有癌症病例均由一个对研究药物分配不知情的独立肿瘤学家组成的小组负责评估。肺癌分析的详细结果连同心血管研究结果已于27日在欧洲心脏病学会（ESC）的大会上公布，并同时在《柳叶刀》杂志上发表【1】【2】。心血管研究方面的细节也已经在ESC大会上公布，并同时在《新英格兰医学》杂志上刊登【3】。

CANTOS研究主席兼布莱根妇女医院心血管疾病预防中心主任Paul Ridker博士表示：“CANTOS的结果很令人兴奋，因为我们现在有了明确的证据说明在降低胆固醇基础上，对抗炎症也可以减少患者的心血管疾病风险，甚至可能减少患肺癌的风险。从一个心脏病专家的角度，我认为这些发现代表着心脏病治疗的一种新方法，同时也具有治疗某些癌症的潜力。”

Sarah Cannon研究所（美国田纳西州纳什维尔市）临床运营负责人、首席医务官兼CANTOS癌症评审委员会主席Howard A. Burris博士认为，“以白细胞介素-1β的通路为靶点，CANTOS的研究结果让我们进一步认识了炎症在肺癌中的作用，也为医学研究者们通过试验证明这一重要假设提供了更多数据。”

白细胞介素-1β是炎症通路内的一种重要的细胞因子，被认为导致了炎性动脉粥样硬化的持续发展。通过借助白细胞介素-1β抑制肿瘤的微观环境，CANTOS研究的数据分析探索了ACZ885作为一种以抑制白细胞介素-1β为靶点发生作用的单克隆抗体是否可以对癌症的发生和发展产生影响。

过去六年来，CANTOS研究涉及了一万多名患者，是诺华公司历史上规模最大、时间最长的临床试验之一。有动脉粥样硬化病史、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L且之前没有被诊断为癌症的受试者在标准治疗基础上接受安慰剂或ACZ885三个剂量之一治疗（分别是50毫克、150毫克和300毫克，每三个月皮下注射）， 其中91%的受试者使用了他汀类降脂药。在平均3.7年的随访期内，与安慰剂相比，ACZ885导致高敏C反应蛋白出现26%至41%的降低（取决于不同剂量），白介素-6出现25%至43%的降低（取决于不同剂量）（p值=<0.0001）。在所有与癌症相关的死亡中（n= 196，全治疗组），ACZ885 300毫克剂量与安慰剂相比显著的降低（HR 0.49: [95% CI: 0.31-0.75] p=0.0009）。偶发性肺癌（n=129，全治疗组）300毫克剂量与安慰剂相比出现了下降（HR 0.33 [95% CI: 0.18-0.59]; p=<0.0001）；150毫克剂量与安慰剂相比也出现了下降（HR 0.61 [95% CI: 0.39-0.97]; p=0.034）。300毫克剂量治疗，肺癌死亡率显著低于安慰剂组（HR 0.23 [95% CI: 0.10-0.54] p=0.0002）【1】。

所有剂量的ACZ885出现不良事件、严重不良事件以及由于不良事件造成的中止治疗的总体比例与使用安慰剂相当。在为期六年的研究期间，参试患者中报告严重感染的比例分别为11.7% vs 10.2%，报告恶性肿瘤的比例分别为6.7% vs 7.1%（ACZ885 300毫克 vs 安慰剂）。在使用安慰剂的患者中出现了约千分之一的致命性感染。尽管这种情况十分罕见，在联合使用ACZ885的分组中发生的比例高于使用安慰剂的分组。但另一方面，使用ACZ885的分组中癌症死亡率减少了一半，从而导致全因死亡的数量出现了非显著的下降【1】。

过去十年来，免疫肿瘤学药剂开发已经成为了某些类型癌症的主要治疗范畴并改善了患者特别是肺癌患者的治疗效果。诺华正在探索一系列免疫疗法，包括帮助免疫系统主动将癌症识别为威胁、释放对癌症做好准备的免疫细胞的潜力、以及研究使肿瘤更容易被免疫细胞攻破的方式。这样的科学研究帮助医学界了解癌症如何对疗法做出响应——包括哪些患者可能从治疗中获益。

Canakinumab（卡那奴单抗）抗炎血栓结局研究（CANTOS）（NCT01327846）是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的III期临床研究，目的是评价按季度注射ACZ885（另称canakinumab）在标准治疗基础上预防复发性心血管（CV）事件中的有效性、安全性和耐受性。研究人群为10061名患有心肌梗死（MI）并且高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L的患者。该研究比对安慰剂评价了ACZ885的三种不同剂量。研究的主要终点为至第一次发生主要不良心血管事件（MACE）时间和心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的组合。次要终点包括至第一次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及由于不稳定型心绞痛需要进行非计划性血管重建而住院治疗的心血管复合终点的时间；在随机分配的糖尿病前期患者中新发2型糖尿病的时间；至非致死性心肌梗死、非致死性卒中或全因死亡的时间；以及至全因死亡的时间。随访中值为3.7年。研究持续进行了六年。按照美国食品药品管理局2010年的协议，偶发性癌症应由一个盲法产生的独立的肿瘤学监控委员会负责评审。偶发性癌症的数据，包括癌症死亡数据，应作为严重不良事件收集并进行前瞻性的分析。依照协议，癌症病史是受试者的一个排除标准（不进行基准CT扫描）并且癌症确诊将导致ACZ885治疗的停止。

ACZ885 (卡那奴单抗)是一种选择性、高亲和力、完全人源性抑制白细胞介素-1β（ IL-1β）的单克隆抗体。白细胞介素-1β是导致了炎性动脉粥样硬化的持续发展的炎症通路内的一种重要的细胞因子。ACZ885的工作机理是通过持续阻断白细胞介素-1β发生作用，抑制由于其过度产生而导致的炎症。ACZ885是第一款以及唯一一个被证明可以通过选择性地以炎症为靶点，显著降低心血管风险的研究性疗法。

诺华对肺癌治疗的承诺

世界范围内，肺癌带来的死亡超过了结肠癌、乳腺癌和前列腺癌引起的死亡的总和，据估计每年有180万例肺癌新确诊病例【4】【5】。诺华肿瘤研发的创新药物已经改变了对基因突变驱动的肺癌患者的治疗方式。本公司将通过持续的研发针对非小细胞肺癌的靶向和免疫肿瘤治疗药物，继续履行对全球肺癌患者的承诺。

注：这是最新发布的三期临床研究结果，该药物尚未在中国上市。