凝血功能与高龄女性生殖功能障碍

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随着我国社会经济的发展及“全面二孩”政策的放开，有妊娠需求的高龄女性数量明显增加。女性随着年龄的增长，生殖功能逐渐下降，35岁以后尤为明显，因此通常将35岁以上的妇女定义为高龄女性［1］。文献研究显示，高龄女性不孕、自然流产、胎儿生长受限（FGR）及围产期疾病等发病与母体重要脏器内或胎盘内血栓前状态密切相关［2-3］。血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是指多因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调的一种病理性过程，有引发血栓形成的多种血液学改变［4］。女性随着年龄增加PTS发生的风险也在逐步升高，据报道，35岁以上女性可疑PTS筛查阳性率为45.12%［5］。

生理状态下，机体的血液细胞成分、血管功能及血循环中的凝血、抗凝、纤溶系统处于动态平衡，以维持机体正常功能。雌激素具有营养血管内皮细胞作用，使凝血与纤溶功能维持最适水平。随着年龄增加，卵巢功能下降，卵泡逐渐耗竭，雌激素分泌减少，对血管内皮的营养作用减弱，凝血和（或）抗凝因子活化异常，血液纤溶活性降低，血流处于持续的病理性高凝状态，形成PTS，引起子宫局部组织和胎盘形成微血栓，子宫内膜及胎盘血流灌注不足，引起胚胎组织缺血缺氧坏死，最终导致不孕、自然流产、FGR以及围产期疾病等不良妊娠结局［6］。

1凝血功能异常与高龄不孕

胚胎植入是一个连续动态的过程，正常生殖周期的子宫内膜仅有一个极短的允许胚胎种植的窗口期，在正常月经周期排卵后第7～9天，此时子宫内膜容受性最高。在受精卵着床及胚胎生长发育过程中，血管生成是重要影响因素之一，窗口期内膜血管内皮生长因子的表达是胚胎成功着床的必要条件。研究表明，高龄女性PTS导致胚胎种植失败的原因可能是：（1）影响子宫内膜的充分生长。（2）阻断母体与胚胎循环的早期交换。（3）凝血因子Ⅴ、凝血酶原的基因突变可能与遗传性易栓症患者胚胎种植失败有关［7］。
        
D-二聚体是血浆交联纤维蛋白的特殊降解产物，在各种血栓形成性疾病及生理性高凝状态时均有升高，是反映体内纤溶活性的特异性分子标志物［8］。近年来学者研究发现，年龄是影响D-二聚体的危险因素［9］。D-二聚体水平随年龄的增长而升高，正常人体可能存在潜在的疾病，血管弹性的下降和血管内皮的损伤，机体出现高凝状态，引起体内D-二聚体水平升高，胚胎种植失败，从而导致高龄不孕症的发生。有研究结果显示，胚胎种植失败患者血浆D-二聚体水平明显高于胚胎移植妊娠组，且进一步研究表明，D-二聚体＞0.5 mg/L女性胚胎种植时的子宫内膜容受性下降，可能与子宫局部形成微小血栓有关［10］。

 
2凝血功能异常与高龄复发性流产

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指连续发生2次或2次以上的自然流产。美国生殖协会时间委员会发表综述显示，高龄是复发性流产发生的高危因素［11］。国内外研究认为，D-二聚体水平可作为机体是否处于PTS的筛查指标，约1/3的复发性流产患者具有PTS［12-13］，而且其水平与流产次数呈正相关［14］。对复发性流产患者及早采取孕前干预治疗，将D-二聚体控制在一定范围内，利于改善血液高凝状态，从而降低复发性流产的发生率。    
        
凝血酶时间（thrombin time，TT）作为临床检测凝血功能的指标之一，检测的是内源性凝血和外源性凝血的共同途径，反映机体总体抗凝状态，是机体在各种凝血、抗凝及纤溶系统作用下的最终凝血状态表现。高龄女性妊娠生理状态下血浆TT水平无明显变化，表明孕妇体内凝血和纤溶系统达到了新的平衡。复发性流产患者TT水平明显低于正常孕妇组，显示其血液处于相对高凝状态［15］。
 
3凝血功能异常与FGR及围产期疾病

随着妊娠的进展，妊娠过程中产生的滋养叶碎片等通过血液进入肺循环，溶解释放大量组织凝血活酶，引发血管内凝血，继发性纤溶系统启动以清除血栓，导致孕妇体内D-二聚体水平进行性升高［16］，机体处于过分高凝状态并有继发性纤溶的可能，可诱发弥散性血管内凝血（DIC）、静脉血栓栓塞、妊娠期高血压综合征及产后大出血等疾病［17-18］，严重威胁孕产妇及围产儿的生命安全。文献结果显示，孕妇D-二聚体的检测有助于诊断妊娠及分娩期并发症［19］。
        
凝血因子Ⅰ纤维蛋白（fibrinogen，FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和部分凝血活酶时间（a partial thromboplastin time，APTT）也属于凝血四项指标，对高龄女性生殖功能的评估有着十分重要的意义。FIB主要反映纤维蛋白原含量，在血栓形成过程中具有核心作用。高龄女性妊娠期间血浆FIB值呈生理性升高趋势，尤其是妊娠晚期至临产期，孕妇血浆FIB水平急剧上升，血液中血小板聚集能力持续增强，血液黏度不断增加，利于血栓的形成以预防及减少产后出血。PT是反映外源性凝血系统状况的敏感指标，用于对凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅹ的检测；APTT可以反映内源性凝血系统的状况，主要用于检测凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平的变化。PT及APTT缩短见于血栓性疾病或血液高凝状态。高龄女性随着妊娠时间的增加，血浆PT、APTT呈进行性缩短，表明内源性凝血和外源性凝血因子活性增高，血液呈高凝状态和血栓形成倾向［20］。研究显示，与正常孕妇相比，妊娠高血压疾病患者PT水平明显缩短，FIB增加［21］。
        
同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是甲硫氨酸代谢过程中产生的一种硫氨基酸，参与体内的能量代谢和多种甲基化反应，其水平受年龄、种族、遗传、雌激素水平等多方面因素的影响［22］，是继发性PTS的病因之一，也是继发性PTS的病理表现。经Logistic回归分析发现，HCY升高与高龄女性不明原因复发性流产、FGR及围产期疾病等不良妊娠的发生密切相关，高龄不良妊娠的患者血清HCY水平明显高于正常妊娠组及非孕妇［23-24］。近年研究表明，高HCY血症可造成血管内皮细胞损伤，刺激血管平滑肌细胞再生，机体凝血、抗凝和纤溶系统遭到破坏，出现脂质代谢异常，使机体处于PTS，影响子宫胎盘循环而导致胎盘微血栓形成，导致流产；另外血管内皮细胞损伤后，引起内皮素-1分泌增加、前列环素及血管内皮衍生松弛因子分泌减少，导致血管舒缩因子平衡紊乱，最终导致妊娠高血压疾病的发生。有报道指出，孕中期HCY水平升高可使妊娠高血压疾病的风险增加3.2倍，当再次妊娠时，妊娠高血压疾病再发的风险增加50%，且HCY水平与妊娠期高血压疾病严重程度呈正相关趋势，相关系数为0.9987［25-26］。
        
研究证实，血小板聚集率（PagT）增高可导致高龄女性凝血功能亢进、纤溶减弱，造成绒毛间隙血管和子宫螺旋动脉形成血栓，引起血管内皮细胞基底膜受损，进一步加速微血栓形成，影响胎盘血供，导致流产及妊娠分娩期并发症等疾病的发生［27-28］。
        
高龄妊娠期高血压疾病患者常伴有微循环血栓栓塞，血小板特异蛋白β-血栓蛋白（β-TG）、血浆血栓素A2和血小板粘附活性增高［29］，激活凝血过程，使纤维蛋白原相对增高，血浆粘稠度增加，这些均提示血小板被激活和血小板功能亢进在妊娠高血压综合征的发病中起着重要作用。有报道显示，重度妊娠期高血压疾病孕妇血小板聚集率明显升高，且随着妊娠期高血压疾病病情进展，血小板聚集率呈上升趋势，表明重度妊娠期高血压疾病患者血小板合成、释放及血小板活性物质增加，导致血管收缩，微血栓形成，子宫胎盘血供不足［30］。
        
综上所述，凝血功能异常是导致高龄女性生殖功能障碍的重要因素之一。随着妊娠期的进展，高龄女性体内凝血、抗凝和纤溶系统达到新的平衡以维持妊娠，若凝血功能失调，影响局部微血管血流，引起凝血功能亢进，继发微血栓形成，导致各种生殖问题。因此，高龄女性应密切监测凝血功能相关指标，必要时加以干预，以维持凝血功能正常，获得正常妊娠。

来源：中国实用妇科与产科杂志 2017年7月 第33卷 第7期

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