低分子肝素在子痫前期中应用的回顾与展望

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子痫前期综合征是导致孕产妇和围产儿不良预后重要原因之一，为多因素致病，促凝和抗凝机制的失衡是某些病例发病主要影响因素之一，尤其与早发子痫前期的发生发展和严重并发症的发生密切相关［1］。正常妊娠时，孕妇血液处于凝血和抗凝系统平衡的血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS）。重度子痫前期患者，特别是早发重度子痫前期患者，凝血和抗凝系统失衡，凝血系统处于病理性高凝状态。失衡的PTS为抗凝治疗提供了理论基础［2］。近年来，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）被广泛应用到子痫前期的治疗和预防中，但是，临床研究报告的结果并不一致。而且，国内与国外在应用方面是取舍预防还是治疗存在着不同。看来，关于LMWH在子痫前期中如何应用还存在一定的争议性，关键是如何分析子痫前期的发病因素从而考虑如何正当使用。
 
1 LMWH 在子痫前期中的应用基础
        
正常妊娠时孕妇处于高凝状态，各种凝血因子及纤维蛋白原均增多，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）轻度缩短，这些凝血机制的变化使胎盘剥离面能迅速形成血栓，是预防产后出血的另一重要机制［3］。在凝血系统发生改变的同时，纤溶系统活性也相应增强，凝血与纤溶之间处于一种高水平的动态平衡［4］。然而，妊娠期高血压疾病患者凝血系统则处于一种失衡的病理状态，血栓前状态就会向血栓形成方向发展。血小板和各种凝血因子（因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ及Ⅻ等）增多，而抗凝因子的活性下降，包括抗凝血酶（ATⅢ）、组织型纤溶酶原激活物（tPA）、纤溶酶原（PLG）、纤溶酶（PL）等抗凝物质，纤溶酶原活性抑制因子（PAIs）及纤溶结合蛋白（rn）升高，这些变化导致了凝血系统和纤溶系统的失衡。国内有人通过对比正常妊娠晚期妇女和妊娠期高血压疾病妇女的凝血指标发现PT和国际标准化比值（INR）在子痫前期组显著下降［5］。易栓症是一种血液过度高凝状态［6］，遗传性的亚甲基四氢叶酸还原酶（ MATHR ） 基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症、ATⅢ缺乏症、活化蛋白C拮抗症、凝血因子Ⅴ Leiden变异均属于易栓症的范畴，上述疾病均引起凝血功能的异常增高和（ 或） 纤溶功能的降低，虽然这些疾病不依赖于妊娠而存在，但在妊娠期血栓前状态的基础上，易栓症患者更容易发生血栓形成，局部组织形成微血栓，导致不良妊娠结局。主要包括流产、胎儿生长受限、子痫前期、HELLP综合征等。另外，血管内皮细胞的广泛受损，使血小板的聚集和黏附增加，凝血功能增强，使ATⅢ生成障碍，进一步降低ATⅢ活性。这些理论基础也为子痫前期抗凝治疗提供了依据［6］。
        
肝素具有抗免疫反应、抗炎、抗凝、保护血管内皮等的药理作用，其中，最主要的是抗凝血作用。LMWH是普通肝素（unfractionated heparin，UFH）经化学分解或酶催化裂解得到的一些肝素片段，分子质量为4000～6500 u不等，属于抗凝血酶依赖性凝血酶抑制剂，在体内有稳定的量效关系，分子质量较大，不通过胎盘，对胎儿无致畸作用［7］ 。低分子肝素与普通肝素相比具有更优越的抗Ⅹa活性，但是其抗凝血酶的作用比较弱，不会造成血小板减少的情况，通过抑制血小板的凝聚和释放，能够延长凝血时间，有利于血管的再通，相比普通肝素有应用方便、体内外抗凝作用强、不需监测凝血时间、肝素诱导的血小板减少症发生率低等优点［8］，降低了并发症发生率。不论从药代动力学、药理学还是疗效的安全性方面考虑，均优于UFH，现已成为多学科临床抗凝药物的首选［9］。低分子肝素主要通过抗FⅩa的活性而达到抗凝作用，抗Ⅹa/Ⅱa活性的比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用，且分子质量越低，抗凝血因子Ⅹa活性越强；不易被血小板第4因子灭活，在富含血小板的环境中低分子肝素比普通肝素更有效，LMWH对血小板功能影响减小，因此在达到抗凝时可以减少出血等不良反应；LMWH通过细胞调节作用发挥其抗血栓作用，通过促使纤溶酶原释放和优球蛋白溶解时间缩短，以及血管内皮细胞的介导作用，使纤维蛋白浓度以及血液粘滞度降低，起到抗血栓作用，其作用可超过24 h；可以抑制血小板聚集，降低暂时性血小板凝块转变为永久性血小板纤维蛋白凝块的发生率，改变血液流变性，使抗血栓作用更明显。因此，理论上低分子肝素在子痫前期中的应用是可行的而且是安全的，虽然如此，如何用，是指征性用药？还是泛滥性用药？最不能忽视的问题是子痫前期的复杂性和多因素、多机制和多通路致病性［10］。
 
2 低分子肝素在子痫前期中的预防性应用
        
我国妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）中提出推荐对存在子痫前期复发风险者可以在妊娠早中期（妊娠12～16周）开始服用50～100 mg的小剂量阿司匹林，可维持到孕28周，不过提出，仍需注意对孕妇的基础疾病和前次子痫前期发病因素进行排查，对于有自身免疫疾病和高凝者还需要低分子肝素等阿司匹林之外的抗凝及其他针对性的药物治疗，以获得基础疾病的及早治疗和子痫前期预防的双重目的［11-12］。2008年澳大利亚的指南中提出对子痫前期高危人群给予每日50～150 mg的阿司匹林可以降低子痫前期、34周前早产和围产儿死亡的风险［13］。2014年加拿大妊娠期高血压疾病诊治中指出存在子痫前期高危因素的孕妇每日睡前口服小剂量阿司匹林（75～162 mg/d）可起到预防作用，但对于存在胎盘源性疾病病史（包括子痫前期）的妇女可考虑给予预防剂量的低分子肝素，来预防早发重度子痫前期、早产和胎儿生长受限等的再发［14］。覃慧君等［15］对低分子肝素预防子痫前期及其并发症进行了一项Meta分析，共纳入6篇RCT研究，结果表明，对子痫前期高危人群预防性应用LMWH可减少子痫前期、新生儿5 min Apgar评分＜7 分、胎儿生长受限以及新生儿入住监护病房的发生率，适度增加出生体重、延长孕周，和单用阿司匹林相比差异有统计学意义。但对胎盘早剥、早产、胎死宫内及新生儿死亡方面无显著减低效果，无增加产时出血风险。由于此篇研究纳入文献偏少，无中文文献纳入，且无双盲设计，故该作者认为LMWH 预防子痫前期及其并发症的优越性仍需要大样本、多中心的双盲RCT研究进一步证实。Roberge等［16］在1项纳入8篇文献的荟萃分析中表明：有子痫前期病史的孕妇，在孕16周之前预防性给予低分子肝素和小剂量阿司匹林，和单用阿司匹林相比，能减少子痫前期和胎儿生长受限的发生率。然而，有一些研究得出了不一致的结论，Martinelli等［17］的一项研究是针对2007—2010年意大利8所医疗中心进行的，研究对象为存在子痫前期、胎死宫内、胎盘早剥及FGR等不良孕产史的135名孕妇，对照组常规口服小剂量阿司匹林，实验组随机选择其中的67名孕妇自确定妊娠后每日皮下注射LMWH，直到出现并发症或分娩。结果表明LMWH组出现6例子痫前期或HELLP综合征，对照组出现3例，提示低分子肝素并没有降低妊娠并发症的发生率。因此，Martinelli等并不建议常规采用低分子肝素预防有关胎盘因素的妊娠并发症，如子痫前期、子痫、胎盘早剥等。同样，van Hoorn等［18］也进行了一项RCT研究，研究对象为2000年11月至2009年11月来自荷兰、澳大利亚及瑞典的32例抗磷脂抗体（aPLA）阳性的妊娠妇女，均有过妊娠期高血压疾病（子痫前期，子痫或HELLP综合征）或胎儿生长受限病史并且<34周前分娩，在妊娠12周前给予低分子肝素和阿司匹林，对照组仅给予阿司匹林预防，结果表明，低分子肝素组并没有减少妊娠期高血压疾病及胎儿生长受限的发生，也没有降低<34周早产的发生率。另外一项国外研究也表明，针对血栓形成倾向的妊娠妇女在单独应用阿司匹林的基础上加用低分子肝素，活产儿的出生体重没有明显增加，妊娠并发症，包括妊娠3个月前的流产、早产、子痫前期及胎儿生长受限的发生率均没有降低，因此，作者认为对有血栓形成倾向的孕妇加用低分子肝素比单用阿司匹林没有明显获益［19］。近期也见报道，Groom等［20］进行了一项随机对照研究，研究组为149例存在子痫前期或（和）胎儿生长受限（FGR）高危因素的单胎妊娠妇女，在高危妊娠护理的基础上加用低分子肝素；77例孕妇为对照组，仅给予高危妊娠的相关护理，结果显示：加用低分子肝素没有降低子痫前期和（或）FGR的再发风险。上述关于低分子肝素的研究形成了两种结果：有益或者无益。
        
在上述这些研究中，可见，研究对象的筛选标准不尽相同，并没有考虑研究对象本身存在的某些基础状况或疾病，对子痫前期多因素多机制多通路发病的研究证据考虑不足，基本上并没有考虑到获益或未获益者存在的母体分子基础水平与临床表象间的相互影响问题［10］。因此，低分子肝素对子痫前期的预防作用效果还需要更高质量的分类临床学术研究，方得以还原何时正当应用的临床选择问题。

3 低分子肝素对子痫前期的治疗性作用
        
除了上述低分子肝素的预防性应用，国内相关于治疗性应用报道不少。但是，低分子肝素用于子痫前期的治疗性应用，尤其是用于早发子痫前期，国外报道甚少。
        
通过检索PubMed数据库和Cochrane图书馆仅查阅到1例个案报道，Saisto等［21］报道使用LMWH治疗1例29岁早发重度子痫前期患者，患者为原发不孕，此次首次妊娠为冷冻胚胎移植，没有血栓形成、高血压、肾病等病史，从23周诊断为早发重度子痫前期，同时开始应用LMWH，血压、尿蛋白和D-二聚体逐渐恢复到正常孕妇水平，在孕38周自然分娩体重3175 g女婴。在国内低分子肝素用于子痫前期治疗的RCT报道虽较多，但研究结论却不甚一致。孙莉丽等［22］在一项随机对照研究中发现，在传统治疗早发子痫前期的基础上加用低分子肝素，能显著改善患者的血压和尿蛋白定量，延长期待治疗时间，减少产妇并发症的发生，改善围产儿结局，与对照组比较，对血常规和凝血功能的影响表现为治疗组红细胞压积、D-二聚体、纤维蛋白原明显下降，而凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板无显著变化（P＞0.05）。该作者认为低分子肝素对早发重度子痫前期治疗是有效、安全的，其母婴结局好，但也考虑到了试验规模和研究样本数量较小，还需要大规模、大数量、多中心的临床实验来验证。傅菁等［23］的研究认为，低分子肝素联合硫酸镁治疗后能明显改善妊娠结局，包括实验组尿酸水平及24 h尿蛋白明显下降，血浆白蛋白升高，实验组脐动脉血流阻力指数 （RI）值和脐动脉收缩期峰值和舒张末期流速之比（S/D）明显下降，分娩孕周比对照组延长1周左右，新生儿出生体重也明显增加。和徐永萍等［24］的研究结果一致，均认为低分子肝素治疗子痫前期安全、有效。但是也有国内学者通过研究得出不同结论，谭剑平等［25］一项硫酸镁和低分子肝素治疗早发型子痫前期的临床研究表明，APTT、凝血酶时间（TT）及D-二聚体水平在硫酸镁治疗组和联合低分子肝素治疗组各自治疗前后的比较差异均无统计学意义。此外，两组血小板计数、血小板体积、纤维蛋白原浓度、凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值治疗前后的变化均无统计学差异；两组患者血压均有下降，但下降幅度无明显差异；两组治疗1周期后24 h尿蛋白均未显著降低；硫酸镁治疗组在接受1周期治疗后拒绝进一步治疗3例，并发视网膜部分剥落1例，死胎1例，联合治疗组在接受1周期治疗后拒绝进一步治疗6例，并发HELLP综合征l例，无死胎或新生儿死亡；新生儿平均分娩孕龄、出生体重及新生儿窒息率两组相比差异均无统计学意义。乐怡平等［26］进行了一项纳入572例患者的多中心临床研究，结果显示，低分子肝素组的期待治疗天数较对照组延长（9.29±7.61 vs. 7.74±9.55）d，对凝血功能的影响仅表现为凝血酶时间延长有统计学意义，其他各项指标的变化不显著，两组患者并发症的发生率没有差异，胎儿各项生长指标（包括头围、腹围、双顶径及股骨长）、羊水指数、S/D比值等两组间的差异也没有统计学意义，新生儿出生体重及死亡率亦无明显差异，低分子肝素组有11例因不良反应而停药（包括6例出血倾向、3例HELLP综合征或单纯血小板减少、1例胎盘早剥、1例恶心呕吐）。此两项研究显示低分子肝素治疗可延长子痫前期患者孕周，有改善血液高凝状态趋势，但对妊娠并发症的发生率，胎儿宫内状况的改善意义不大，且应用低分子肝素存在一定不良反应。此外，上述这种对于子痫前期以硫酸镁为治疗方法的对照也有待商榷。可见，目前尚缺乏更多的国内外LMWH治疗子痫前期的循证医学证据，子痫前期复杂性的多因素致病性和多机制发病问题，也使得低分子肝素对于用在所有子痫前期的治疗价值和意义更值得进一步探讨，避免过度用药或选择治疗方法不当也是要考虑的问题，而针对个体异质性的对症性及对因性的选择性应用更是需要考虑再考虑的事情［10］。

4 存在的问题和需要进一步探索的问题
       
复习综述目前的研究文献，我们不难看出，国外的临床研究报道多是针对低分子肝素等抗凝药物对子痫前期的预防性应用，对于已经诊断子痫前期后的治疗性应用的研究报道甚少，而国内大部分的研究报道是关于子痫前期的治疗性应用。为什么会有如此的差异也许值得分析。我们强调子痫前期是多因素、多机制和多通路致病［10，12，27］。即使子痫前期复发也受多种因素影响，更与母体存在的基础状况密切相关，涉及母体潜在或已知的疾病，包括慢性高血压、肾病、糖尿病及高胰岛素血症、自身免疫性疾病和代谢性相关的疾病等等，也存在遗传异质性，不过，也与前次妊娠的产前保健质量相关联，因此，更需要在任何时期的首诊进行高危风险因素筛查、评估和针对性预防［10，12，27］。复杂多样的风险因素再次提醒我们认识子痫前期的发病因素多，发病机制和通路也是多样性，没有单一的理论可以解释所有的子痫前期发病机制，单一的子痫前期预测指标也存在明显的局限性，应用整齐划一的预防手段更不会获得高效的防范结果，建议对排查出的基础疾病在孕前或尽早行专科评估及针对性的治疗。同样，用整齐划一的临床治疗方案来验证其理论价值显然也是不能适应所有子痫前期发病者。因此，虽然理论上低分子肝素对改善子痫前期孕妇的母儿预后有一定的积极意义，但不论是从预防还是从治疗应用的角度来看，目前临床上还没有获得统一的研究结论，也尚缺乏多中心、高质量的临床研究来验证其价值。就如小剂量阿司匹林在预防子痫前期也存在未能获益者一样，低分子肝素的临床应用也会存在子痫前期发病的异质性影响［10］。随着对子痫前期致病因素认识的逐渐加深，尤其是血栓前状态、凝血和抗凝系统失衡的研究越来越深入，抗凝药物对改善子痫前期孕妇母胎结局的作用将会受到更大的关注，因此在临床研究中要从个体出发，尽量排查出基础疾病和个体的发病高危因素，然后对纳入对象区别对待，规范评价，进行多层次的分类防治，以期在真实世界临床中正确正当的合理性对症对因的使用低分子肝素在子痫前期的防治，使其获得最高的实用性价值。

参考文献：略

来源：中国实用妇科与产科杂志2017年7月 第33卷 第7期

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