美国FDA受理4款新药，利妥昔单抗生物仿制药在列

美国食品和药物管理局（FDA）近日受理4款新药，其中包括来自诺华山德士开发的利妥昔单抗生物仿制药、Array开发的针对BRAF突变阳性黑色素瘤的靶向组合疗法COMBO450、安斯泰来治疗膀胱过度活动症（OAB）的复方新药（mirabegron+solifenacin）、梯瓦制药TRISENOX® (三氧化二砷注射液)联合全反式维甲酸（ATRA）一线治疗低中危急性早幼粒细胞白血病（APL）。

瑞士制药巨头诺华（Novartis）旗下仿制药单元山德士（Sandoz）近日宣布，美国FDA已受理该公司所提交的利妥昔单抗（rituximab）生物仿制药的生物制品许可申请（BLA），该药所针对的原研药为罗氏重磅单抗药物美罗华（Rituxan）。

Rituxan是罗氏最畅销的产品，在今年上半年的全球销售额达到了40亿美元，其中超过一半来自美国市场。在美国，Rituxan已在2016年失去专利保护。Rituxan用于治疗血液肿瘤如非霍奇金淋巴瘤（NHL，包括滤泡性淋巴瘤[FL]和弥漫性大B细胞淋巴癌[DLBCL]）、慢性淋巴细胞白血病（CLL），以及免疫性疾病如类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎等。

山德士所提交的BLA纳入了一个全面的数据集，包括分析性、临床前和临床数据。临床研究包括治疗RA的一项药代动力学/药效学（PK/PD）研究ASSIST-RA，以及治疗FL的一项III期临床研究ASSIST-FL。山德士相信，这些数据证实了该生物仿制药与参考药物Rituxan在安全、疗效、质量方面具有等价性。

山德士致力于提高患者对高品质生物仿制药的获取。作为生物仿制药领域的先驱和全球领导者，山德士拥有领先的研发管线，并且已在全球范围内推出了5款生物仿制药。该公司已计划在2017-2020年推出5个肿瘤学和免疫学生物仿制药，其中包括利妥昔单抗生物仿制药，在欧洲，这款仿制药已于2017年6月获批以品牌名Rixathon上市销售，这也是欧洲上市的第2款利妥昔单抗生物仿制药。之前，韩国生物制药公司Celltrion开发的利妥昔单抗生物仿制药Truxima于2017年2月获批，成为欧洲市场首个利妥昔单抗生物仿制药。今年6月，Celltrion与合作伙伴梯瓦也向美国FDA提交了这款利妥昔单抗生物仿制药的上市申请。

值得一提的是，美罗华并非罗氏唯一一款受生物仿制药威胁的生物制剂，该公司第二和第三畅销产品赫赛汀（Herceptin，曲妥珠单抗）和安维汀（Avastin，贝伐单抗）也岌岌可危。就在今年7月，FDA的一个顾问委员会支持针对这2款产品的生物仿制药上市。

Array BioPharma公司近日宣布，美国FDA已受理其MEK/BRAF抑制剂靶向组合疗法COMBO450（binimetinib[45mg，每天2次]+encorafenib[450mg，每日1次]）治疗BRAF突变晚期、不可切除性或转移性黑色素瘤。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2018年7月30日。

此次NDA的提交，是基于关键性III期临床研究COLUMBUS的积极数据。该研究是一个由两部分组成的国际性、随机、开放标签研究，在921例局部晚期、不可切除性或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者中开展，评估了COMBO450相对于罗氏靶向抗癌药Zelboraf（vemurafenib，威罗菲尼）单药疗法以及encorafenib单药疗法的疗效和安全性。第一部分中，577例患者以1:1:1 的比例随机分配至COMBO450、300mg剂量encorafenib、960mg剂量Zelboraf治疗。第二部分中，344例患者以3:1的比例随机分配至COMBO300（45mg binimetinib+300mg encorafenib）或300mg剂量encorafenib单药疗法。

来自第一部分的结果显示，与Zelboraf单药治疗相比，binimetinib+encorafenib组合疗法（COMBO450）显著延长了无进展生存期（中位PFS：14.9个月 vs 7.3个月，HR=0.54，95%CI：0.41-0.71，p＜0.001）。来自第二部分的研究结果显示，与encorafenib单药治疗相比，COMB0300延长了中位PFS（12.9个月 vs 9.2个月，HR=0.77，95%CI:0.61-0.97，p=0.029）。

MEK和BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

binimetinib是一种MEK抑制剂，encorafenib则是一种BRAF抑制剂，这2种药物均靶向该信号通路中的关键酶。目前，binimetinib和encorafenib均处于后期临床开发，用于多种类型癌症的治疗。

日本药企安斯泰来（Astellas）近日宣布，美国FDA已受理mirabegron与solifenacin（5mg）的组合疗法治疗OAB的一份补充新药申请（sNDA）。此次sNDA寻求批准该组合用于伴有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的OAB患者。FDA已指定PDUFA目标日期为2018年4月28日。在美国，mirabegron和solifenacin均已获批分别以品牌名Myrbetriq和VESIcare上市销售，均作为单药疗法用于伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的OAB成人患者；用药方面，VESIcare的推荐剂量为每日一次5mg，若5mg剂量的耐受性良好，则可以增加剂量至每日一次10mg。如果获批，该组合疗法将为接受单药疗法控制不佳的OAB患者群体提供一种重要的新治疗选择。

此次sNDA的提交，是基于3个全球性III期临床研究（SYNERGY I，SYNERGY II，BESIDE）的数据。该研究入组了超过5000例OAB患者，评估了mirabegron+solifenacin组合疗法相对于2个单药疗法以及安慰剂的疗效和安全性。其中，SYNERGY I和SYNERGY II分别入组了6991例和2084例患者，分别评估了多个剂量组合疗法以及50mg+5mg组合疗法相对于2个单药疗法和安慰剂在经历“湿性”OAB症状（尿频尿急尿失禁）至少3个月的患者中的疗效和安全性。BESIDE入组了3815例患者，评估了50mg+5mg组合疗法相对于solifenacin 5mg单药疗法和10mg单药疗法在既往接受solifenacin单药治疗反应不足的OAB患者中的疗效和安全性。数据显示，与单药疗法和安慰剂相比，组合疗法显著改善了OAB的相关症状。

OAB是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，能明显影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病。随着老龄化社会以及糖尿病与神经系统损害性疾病的增长，OAB发生率也在逐年上升。据估计，到2018年，全球将有5.46亿例人受OAB影响。

日前，以色列梯瓦制药公司表示，美国FDA已经接受了公司提交的寻求优先审评TRISENOX® (三氧化二砷注射液)联合全反式维甲酸（ATRA）的一项补充新药申请（sNDA），所涉适应症为用于新确诊的存在t（15,17）易位或存在PML/RARα基因表达的低中危急性早幼粒细胞白血病（APL）的一线治疗。

TRISENOX®目前的适应症为用于对维甲酸及蒽环类化疗产生耐药或复发的存在t（15,17）易位或存在PML/RARα基因表达的复发性或难治性APL患者的诱导缓解及巩固。

目前对TRISENOX的作用机制还不是非常清楚。体外研究显示，该药物可以导致NB4人早幼粒白血病细胞的形态改变以及DNA的断裂，从而诱导肿瘤细胞自我凋亡；同时该药物可以破坏或降解PML-RARα融合蛋白。

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型，该亚型约占全部AML患者的5%，在美国每年新确诊人数约1500人，确诊时平均年龄在45岁。（新浪医药编译：newborn、David）

参考来源：各药企官方网站

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