临床药学部举办2017年度抗菌药物临床合理应用培训

　　为进一步规范临床合理用药，全面掌握抗菌药物的性能，提高用药精准度，按照省卫计委关于医疗机构应每年开展关于抗菌药物合理应用的培训要求，我院临床药学部于9月12日-13日下午，在机关四楼学术报告厅，组织了关于《抗菌药物合理应用及细菌耐药机制》的培训，培训由李仕荣主任药师主讲，全院医师、药师近200人参加。

　　李仕荣主任药师从抗菌药物临床应用基本原则、常用抗菌药物的作用机制及临床应用、细菌耐药机制、中性粒细胞缺乏伴发热患者的抗菌药物选择、用药实例分析等内容进行了深入浅出的讲解，让参加培训的医师和药师们对抗菌药物的选择与应用有了更深层次的了解。

　　我院抗菌药物应用历经几年的专项整治已日渐规范，但抗菌药物的合理应用任重道远，对抗菌药物的研究与培训将在我院持续开展。

　　肺炎支原体是儿童社区获得性肺炎的重要病原体之一。小儿支原体肺炎又称为原发性非典型肺炎，占到住院儿童社区获得性肺炎的 10%～40%。大环内酯类药物成为肺炎支原体治疗的首选。其中，阿奇霉素在药效学、药动学、不良反应方面有着其他同类药物无法比拟的优势，成为治疗儿童支原体肺炎的首选药物。

　　阿奇霉素在治疗儿童支原体肺炎时，临床有的用3天，停4天，有的用5天，停4天，再重复第2疗程。临床为什么要停4天，而不是连续应用呢？

　　阿奇霉素是具15元氮杂内酯环的半合成大环内酯类抗菌药物。化学结构系在红霉素A内酯环9a位上内插一个含有取代甲基的氮原子，经修饰后成为新一代的大环内酯类抗菌药物。由于化学结构的改变，使药物有较好的抗菌特性、药动学特性和治疗效果。

　　药动学特点 ——半衰期长

　　阿奇霉素在组织中分布广，代谢慢，组织内药物半衰期可达68小时。

　　研究发现，使用阿奇霉素 3～5d 后，第 12d 时在巨噬细胞及白细胞内仍可以检测到阿奇霉素。巨噬细胞可以把阿奇霉素转运到机体的炎症部位，所以阿奇霉素的组织渗透性较强，而且在组织与细胞内的阿奇霉素水平能远远超过同期血药浓度的10～100 倍，感染部位的阿奇霉素水平是非感染部位的6倍，特别是在肺组织中水平较高且作用时间持久。服药3天后，即使停用，阿奇霉素依然能在体内持续作用 3～4 天。

　　药效学特点 ——抗菌药物后效应

　　与其他抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类不同的是，阿奇霉素具有明显的「抗菌药物后效应」。因此应用阿奇霉素3天后停药，但实际上在停药后，病原体仍旧处于被抑制状态。

　　不良反应特点——减少用药时间，降低胃肠道反应

　　由于肺炎支原体肺炎具有较长病程，通常可持续3周时间，甚至更长。并且阿奇霉素的胃肠道反应和用药时间成正相关。加上患儿治疗依从性比较差，长期连续静脉滴注治疗，患儿容易出现严重的胃肠道不良反应，还伴有穿刺处疼痛、皮疹、静脉炎等症状。因此，用3天，停4天可减少阿奇霉素的不良反应。

　　细菌耐药特点 - 连续用药，易产生耐药

　　魏玮等曾经对阿奇霉素连续和间歇给药治疗支原体肺炎的疗效及耐药性进行了研究：结果发现用药3d后MIC值有升高的趋势， 但并无统计学意义；用药12d后，连续给药组MIC值却有明显升高，而此时血药浓度已低于MIC值，进而增加了产生耐药支原体肺炎的风险。

　　综上所述，阿奇霉素间歇疗法无论是从用药的安全性、经济性、依从性、耐药性都要优于连续给药，并且疗效相当。因此，《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 (2015 年版)》里面阿奇霉素用法为：10mg/(kg•d)，每天1次，轻症3天为1个疗程， 重症可连用5～7 天，4天后可重复第2个疗程（但对于婴儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重）。

　　传统的观点认为，阿奇霉素属大环内酯类抗菌药物，是速效抑菌剂，能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致细菌生长处于静止状态，细菌合成细胞壁的过程停止。头孢菌素是β-内酰胺类速效杀菌剂，作用原理是影响细菌细胞壁的合成而起杀菌作用的，故两者合用速效抑菌剂可能降低速效杀菌剂的疗效。据此，认为这两种抗菌药物不能联合应用。然而，这一传统观念近年来受到了越来越多的临床医生的质疑， 他们发现，两者联合应用在治疗许多感染性疾病时疗效良好。

　　如 Waterer 等对他们1996 年1月～2000 年7月间收治的菌血症性肺炎链球菌肺炎患者的资料进行了分析，结果发现联合应用 β-内酰胺类和大环内酯类抗菌药物组明显提高了疗效。单用一种抗菌药物组患者的病死率显著高于两药联合组。在最近几年的指导性文献中，在这方面的理念也有明显改变，如中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）中，将 β-内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者患有肺炎时的经验性治疗措施之一。

　　如果感染菌对两种抗菌药物均敏感，则速效抑菌剂肯定降低速效杀菌剂的疗效，但这并不意味着会降低整体疗效。试想，既然细菌已被快速抑制，感染将很快得到控制，根本用不着速效杀菌剂再来控制感染了。何谈降低其疗效呢? 这种情况的弊端仅是浪费速效杀菌剂这种药源而已。

　　如果抑菌剂的剂量小，不足以全部抑制细菌，未被抑制的细菌会继续繁殖，这时合用的杀菌剂将是十分及时的补充。如果感染菌只对速效杀菌剂敏感，而对速效抑菌剂耐药，两者互不影响，细菌将被速效杀菌剂控制，同样不会降低疗效。

　　事实上，在控制某种细菌感染时，即使该菌对某种抗菌药物敏感，总是有耐药菌株存在，残存的耐药菌有被另一种抗菌药物清除的可能。更何况感染有时为混合感染呢? 例如一般细菌合并衣原体、支原体或军团菌感染时，这两者联用更有其合理性。两者联合应用降低疗效是在体外特定的实验室条件下进行的，而体内情况有很大的不同，例如所使用的剂量，β-内酰胺类临床使用剂量很大，远高于体外试验浓度。再如药物分布，大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血药浓度，而β-内酰胺类正好相反。大环内酯类抗生素如阿奇霉素能在吞噬细胞内聚集，吞噬细胞在向炎症部位迁移过程中阿奇霉素可以从吞噬细胞中释放出来，在感染部位达到较高浓度而起到更好的抗菌效果。大环内酯类抗菌药物还与免疫系统存在协同关系，具有促进细胞免疫的功能，如促进网状内皮细胞增生、增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬，还可提高多形核细胞的趋化性。大环内酯类抗菌药物可以抑制细菌生物被膜的形成，当细菌生物被膜被大环内酯类抗菌药物破坏后，β-内酰胺类抗菌药物就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除，两者联合相得益彰。

　　如果仍然对这两种抗菌药物联合应用有所顾虑，那么也可以采用在给药顺序上先给予杀菌剂后给予抑菌剂，或在考虑有 BF（生物被膜）存在的情况下，给予一个低于最小抑菌浓度 (MIC) 的大环内酯类抗菌药物和一个足量的β-内酰胺类抗菌药物联合应用的办法，或许不失为临床上的一种妥协之策。在没有得到细菌培养和药敏试验报告前，这种有浪费药源之嫌的联合用药是相对合理的。

　　总之，β内酰胺类与大环内酯类抗菌药物联合应用作为重症、难治或者考虑为混合感染的经验性治疗是合理、有效和安全的。但应严格掌握适应证，特别是应尽量取得细菌培养和药敏试验的结果来指导临床选择抗菌药物，以免产生耐药菌增多、毒副反应增加、二重感染等不良后果。

　　今年7月5号，CFDA 对喹诺酮类药物增加使用限制提示：由于使用氟喹诺酮类药物已有报道发生严重不良反应，且对于一些患者，急性细菌性鼻窦炎/慢性支气管炎急性发作/单纯性尿路感染/急性非复杂性膀胱炎有自限性，应在没有其他药物治疗时方可使用。同时对喹诺酮类药物安全性提出黑框警告：使用氟喹诺酮类药品（全身用药）可能致残甚至并发多种潜在的不可逆转的严重不良反应。严重不良反应包括：周围神经病变、肌腱断裂、重症肌无力恶化、中枢神经系统影响、光毒性、超敏性、QT间期延长和尖端扭转等。但是，对于临床争议很久的关于喹诺酮类药物十八岁以下人群应用问题，并没有明确阐述。那么特殊情况下儿童还能使用喹诺酮类药物吗？这个问题争议很久了，有两种意见：

　　严格禁用者的意见

　　喹诺酮类在注册前的动物实验中证明，其对幼年动物的长骨软骨发育有不良影响。FDA（美国食品药品管理局）不推荐 12~14 岁以下儿童使用，在美国《儿科医师处方参考》一书中也无此类药物的推荐与使用说明。究其根本原因是任何一种氟喹诺酮类药物均无注册前儿童应用的临床研究资料。《中国国家处方集》中指出，18 岁以下儿童应禁用喹诺酮类药物；2010 年版《中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷）》中指出，18 岁以下儿童禁用喹诺酮类药物。且几乎所有的喹诺酮类药物说明书均提示：妊娠及哺乳期妇女禁用、18 岁以下患者禁用。

　　不赞同完全禁用者的意见

　　儿科应用喹诺酮类药物方面的争议，在教科书及一些国内外官方文献中存在已久。虽然细胞和动物实验显示一定浓度的喹诺酮类药物会对软骨细胞造成损伤，但是简单地将幼年动物实验结果用于人类是不妥当的。物种的差别，药物剂量的不同及新型喹诺酮类药物毒性明显降低等因素，使得部分学者认为可以在儿童感染中有选择地使用喹诺酮类药物。而一些回顾性研究也表明，出于治疗需要应用的喹诺酮类药物并未引起儿童骨关节损伤。世界卫生组织2007 年第 1 版的《儿童基本药物标准清单》中认为，喹诺酮类药物氧氟沙星 (或左氧氟沙星) 可用于治疗儿童多重耐药结核病，而且环丙沙星也可以用于儿童志贺氏菌感染；《实用儿科学》则认为，对儿童不应禁用喹诺酮类药物，但要严格掌握适应证，剂量不应超过 10～15mg/kg/d，疗程不超过 7 天；《新编药物学》中表述为，本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用，而不是禁用。

　　辨析

　　1.CFDA 发出限制氟喹诺酮类使用安全警告，临床应该引起高度重视。

　　2.动物试验中喹诺酮类药物的软骨毒性与试验动物的种类及药物剂量有关，剂量越大，发生率越高，而动物试验的剂量均远高于儿童常规用量，通常100mg/kg/d，甚至500mg/kg/d，一般情况下用量达25mg/kg/d 以上时，幼年动物才见关节病发生。而我国喹诺酮类用药剂量较小，临床上报不良反应发生率较西方国家低，但这不能作为用药依据。

　　3.目前国内外对喹诺酮类药物在儿科中应用的安全性研究不充分，缺乏喹诺酮类儿童临床使用的大样本资料。由于药物对骨软骨发育的不良影响是远期反应，而不是即用即现的不良反应，现在也缺乏这类远期随访资料。由于伦理学原因，儿童用药现很难开展大型临床研究。

　　因此，在缺乏用药安全证据的情况下，临床用药应本着安全至上的原则，《中华儿科杂志》编辑委员会和中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南》中并不推荐氟喹诺酮类抗菌药物（但也没有明确禁用）。

　　4.医学是应用科学，很多医学禁区也是在医疗实践中被突破。对于某些特殊情况下，喹诺酮类用于儿童也不能一棍子打死，比如说，在细菌（包括衣原体、支原体）感染时，如发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎等，其他抗菌药治疗无效，且药敏试验只对喹诺酮类药物敏感时，遵循抢救生命第一原则，可以考虑适时选用。