聚焦丨谁将主导未来心衰市场？

前些天，一起发生在代表中药特色心脏病产品上的江湖恩怨，引起了业界的广泛关注，笔者也因此聚焦了未来心脏病市场的重磅产品，诺华公司的心衰产品Entresto®作为笔者的首推，不仅是未来心衰市场的绝对主导者，也是未来心脏病市场的领导者。

慢性心力衰竭（CHF）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，发病率和致死率高，预后不良，是目前严重威胁人类健康的疾病之一。

CHF是由于各种病因引起心室充盈和射血功能受损，最后导致心室泵血功能低下的疾病。目前统计结果表明，其在全球45岁以上人群中的发病率为3-5%。然而，现实可能比这一数值更高。World FS Society 估计CHF在西方的流行率为2.5%。心衰也是一个重要且日益严峻的公共卫生问题，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元，其中住院费用占治疗费用的60%-70%。

2006美国心脏学会估计美国心力衰竭人数接近580万，预计到2030年，其患者人数将增加约50%，达800万以上。在美国和欧洲每年有超过100万需住院治疗。我国成人心衰的患病率为0.9%，患病人口至少有700万，病死率高，预后较差。尽管经过多年努力，我国心衰治疗率和控制率仍远远低于发达国家。

Entresto®（沙库巴曲缬沙坦钠片，LCZ696）为一种首创的双效ARB血管紧张素受体- NEP脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由诺华开发，2015年7月7日和2015年11月19分别获得美国食品药物监督管理局（FDA）和欧盟批准上市，用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者。

2017年7月28日诺华宣布， Entresto®正式获得CFDA批准上市，用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险。

Entresto®化学结构为ARB缬沙坦及NEP抑制剂前体Sacubitril两种成分1:1结合，即具有两个作用靶点，前者可阻断RAAS，后者代谢为LBQ657，可抑制NEP的作用；进而抑制RAAS。

因而，Entresto®对CHF的治疗主要通过抑制RASS中的血管紧张素Ⅱ受体和NEP，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用。

①、抑制RASS的血管紧张素Ⅱ受体

RASS是人体内重要的体液调节系统，既存在与循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏、肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节，一系列基础及临床研究证实，神经内分泌激活，特别是RASS和交感神经系统的激活在心里衰竭发生发展中起了关键作用。

ARB可以阻断RASS，发挥舒张血管、降血压、保护血管内皮细胞、抑制交感神经递质的释放、抗动脉粥样硬化、预防和逆转心血管重构等作用，ARB用于治疗CHF，并可持续改善血流动力学并预防CHF的加重，其中缬沙坦是ARB的代表，也是目前临床上最常用的治疗高血压、CHF等疾病的药物之一。

②、抑制NEP

NEP（Neutral endopeptidase，又称Neprilysin）是M13锌依赖的金属蛋白酶家族的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，也称脑啡肽酶，其上带有的锌原子处于酶的活性部位。NEP分子量约为97kDa，由750个氨基酸组成，包含一个信号肽和两个亲水结构域，胞内片段有26个氨基酸，胞外片段有700个氨基酸。NEP可作用于多肽的氨基端，使多肽链水解。自从1974年首次被定义以来，NEP作为一种神经肽的降解酶，已被发现广泛分布于内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏上皮细胞、纤维母细胞，其还存在于肺、肠、肾上腺、脑等，并具有众多组织特异性功能。钠利尿肽主要被NEP降解，而且NEP还能催化肾上腺髓质和缓激肽。NEP选择性抑制剂抑制NEP的活性，可以提高钠利尿肽及缓激肽的浓度，使血管扩张，心排出量增加，醛固酮水平下降并抑制RASS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统），降低心脏前、后负荷，延缓心肌重构，改善心力衰竭患者的心功能。

尽管钠利尿肽对治疗高血压和CHF有利，但由于价格高和半衰期短等原因，无法直接应用于临床。但研究发现，钠利尿肽通过分解抑制NEP来减慢钠利尿肽的代谢，从而发挥治疗高血压、CHF等心血管疾病的作用。Entresto®中的成分之一是NEP抑制剂前体Sacubitril，Sacubitril在其特异性酶的作用下裂解为NEP抑制剂LBQ657，LBQ657通过抑制NEP发挥舒张血管、促进尿钠排泄等作用。

在纳入心衰患者数量最多（n=8442）的大型PARADIGM-HF Entresto®3期临床数据显示，在多个关键终点，Entresto®均显著优越于心衰标准治疗药物 ACE 抑制剂依那普利( enalapril) 。横跨各治疗组，Entresto® 从治疗早期便表现出可持续的治疗利益: 心血管疾病死亡风险降低20%; 心脏衰竭住院率降低 21%; 全因死亡风险降低 16%; 总体而言，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低 20%。

临床研究结果还显示，Entresto®降压效果优于缬沙坦，且表现出良好的耐受性。

现有抗心衰药物大多采用多种药物联合治疗，并且需进行剂量调整，患者的依从性较差。然而，Entresto®则具有NEP/ARB双重抑制作用，无需再与ACE抑制剂和ARB阻滞剂药物联合治疗，每天仅服用2次即可。Entresto®不仅方便了患者使用还提高了患者对本品的依从性。

Entresto®的最大的临床优势在于它是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利（enalapril）的药物，而且表现出更高的安全性。

2016年5月21日诺华宣布，美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心衰学会（HFSA）以及欧洲心脏病学会（ESC）最新更新的心衰治疗指南均对Entresto®治疗心衰给出了 I 级推荐。

美国ACC/AHA/ HFSA更新的心衰指南把“Entresto®+β受体阻滞剂+醛固酮拮抗剂”推荐为射血分数减少的心衰患者的标准疗法，以作为传统的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体（ARB）阻滞剂类心衰药物的替代疗法。对于血压控制不佳且对ACE或ARB耐受的轻至中度心衰患者，美国ACC/AHA/HFSA指南推荐改用Entresto®。

在欧洲地区，ESC也基于PARADIGM-HF研究的结果更新了《急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》，推荐病情稳定但血压控制不佳且对ACE或ARB耐受的轻至中度心衰患者改用Entresto®治疗。

随着临床指南的推荐，Entresto®的销售也水涨船高，根据诺华公司的季度，2017年第二季度 Entresto®的销售额已经达1.1亿美元。

图1 Entresto®近年来的销售情况

此外Elevatepharm 关于Entresto®销售额预测显示，2022年Entresto®的销售额将达48.81亿美元，有望成为心脏病药物市场的top1。

图2 Elevatepharm 关于Entresto®未来6年销售额预测

Entresto®的市场定价猜想主要基于现有黄金标准方案日治疗费用，心衰新药盐酸伊伐布雷定在国内的定价情况而做的预估。

①、现有黄金标准方案日治疗费用计算

心衰的治疗以联合用药为主。根据药品零售价，现对黄金标准治疗方案计算患者日治疗费用：

心衰黄金治疗标准方案药物近期中标价

方案1：依那普利和琥珀酸美托洛尔

依那普利的用法及用量：

初始剂量：2.5mg，2次/天，每隔1周剂量增加1倍，直至目标剂量为10mg，2次/天；

琥珀酸美托洛尔的用法用量：

初始剂量：23.750mg，1次/天，每隔2-4周剂量增加1倍，直至目标剂量为142.5mg-190.0mg，1次/天；

根据上述给出的有关两种药物的用法用量，当两种治疗用药物均达到目标剂量时，每个患者的日治疗费用为：0.727 *2+2.117*4=9.922元。

方案2：依那普利和坎地沙坦

坎地沙坦的用法及用量：

初始剂量：4mg，1次/天，目标剂量为32mg，1次/天；

根据上述给出的有关两种药物的用法用量，当两种治疗用药物均达到目标剂量时，每个患者的日治疗费用为：0. 727 *2+4.371*4=18.938元。

由此可见，采用现有黄金标准治疗的日治疗费用为9.93-18.94元，月治疗费用则达298-568元。

②盐酸伊伐布雷定在国内的定价大约6300元/年

ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51mg每天2次。当2至4周后患者耐受时加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg每天2次。综合以上定价因素，估计Entresto®中国市场的定价猜想在30-36元/天，900-1080元/月，1.08万-1.3万/年左右。

Entresto®的API是valsartan和sacubitril的三钠盐的半五水合物，诺华针对两个活性成分的结构特点，采用了络合物+共结晶技术，追溯其研发过程，诺华实际上在2003年就开始申请ARNI双重靶点甚至多重靶点的联合用药专利，然而并未公开Entresto®两个活性成分的复方，直到2006年才开始针对两活性成分进行专利布局。在中国，其中针对其API申请已经获得授权，授权公告号CN101098689B，申请日期为2006年11月8日。

Entresto®是首个具有血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶抑制作用的抑制剂，与单纯的血管紧张素Ⅱ受体不同，Entresto®不仅可以通过抑制血管紧张素Ⅱ受体阻断RAAS，还可以通过抑制脑啡肽酶增强体内的保护机制，封闭参与缩窄血管的受体（血管紧张肽受体）。因此在疾病的发展中，Entresto®可以同时作用于2种重要的途径，较单独使用血管紧张素受体抑制剂有更好的疗效，在治疗高血压及心力衰竭方面有良好的前景。临床研究结果显示，Entresto® 降压效果优于缬沙坦，且表现出良好的耐受性。

Entresto®在改善心力衰竭患者的病死率和住院率方面优于依拉普利， Entresto® 的耐受性及安全性均处于可接受范围。Entresto®可改善心力衰竭患者的预后，是心力衰竭领域药物治疗的一大突破。现有抗心衰药物大多采用多种药物联合治疗，并且需进行剂量调整，患者的依从性较差。然而，Entresto®则具有NEP/ARB双重抑制作用，无需再与ACE抑制剂和ARB阻滞剂药物联合治疗，每天仅服用2次即可。Entresto®不仅方便了患者使用还提高了患者对本品的依从性。

Entresto®是医学界25年来治疗心衰的一场里程碑式革命，其治疗效果优于黄金治疗标准。美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心衰学会（HFSA）以及欧洲心脏病学会（ESC）最新更新的心衰治疗指南均对Entresto®治疗心衰给出了 I 级推荐。

业界认为，Entresto®杰出的表现而成为心脏病学领域取得的最重要的进展之一。在未来数年，心脏领域将无任何药物与之抗衡。根据Elevatepharm的预测数据2022年Entresto®的全球销售额将突破45亿美元。