【研究】丹红注射液智能制造

“丹红注射液智能制造关键技术及其产业化”成果评价会与会专家合影

　2017年9月24日，中华中医药学会组织召开成果评价会议，由陈可冀院士担任组长、陈凯先院士和葛均波院士担任副组长，共7位评价委员会成员一致认为：该项目研究成果可研资料完整、实验数据翔实，研究结论可信，融理论创新、智能技术与产业应用于一体；该成果对实现中药制药技术升级换代具有重要的推动和示范作用，达到国内领先、国际先进水平。

　　聚焦丹红注射液产业化过程中的关键科技问题，以制药工程科技创新推动现代中药大品种快速成长，创建了3大技术平台及10余项关键技术，成功地探索出一条在中医理论指导下制造优质中药产品、在制药工程科技创新中实现产业化并快速成长为中药大品种的有效途径，使丹红注射液成为我国近年上市新药中销售额最大的中成药。

　　赵步长教授、赵涛先生在继承、发掘中医理论基础上，依据现代医学对心、脑血管疾病具有共同病理基础的认识，提出了“脑心同治”理论，进而与天津中医药大学、浙江大学、中国科学院上海药物研究所、浙江中医药大学等单位开展协同科技攻关，建立中药脑心同治药理学研究平台，辨析丹红注射液药效物质，阐明丹红注射液作用机制及体内过程，揭示丹红注射液依赖内皮COX/PGI2途径舒张血管；上调缺血组织CXCR4基因表达促进血管新生，增加缺血区域毛细血管密度，恢复血流供应；抑制COX-2表达，减少PGE2合成及IL-6等炎症因子分泌，减轻系统性炎症反应；多靶点调节G蛋白偶联受体实现Ca2+动员和cAMP信号通路的协调抑制作用，抑制血栓形成；拮抗内质网应激损伤造成的神经元凋亡，抑制小胶质细胞激活发挥保护神经元等作用，从而整体性阐明了丹红注射液脑心同治的分子机制与药理作用特点。

　　保障中药注射剂的有效性与安全性，已不仅仅依赖于增加质检指标，而是取决于制药工艺参数的精细设置、制药过程的数字化管控以及生产全程的质量控制。山东丹红制药有限公司将国际制药行业最先进的“质量源于设计（QbD）”质控理念用于丹红注射液生产过程控制，以智能制造技术严控生产工艺品质，以数字化、信息化技术实现全程质量控制，以保障临床疗效为导向逐步提高药品质量标准，建成丹红注射液智能制造系统。通过GAP药材种植基地与GMP生产基地建设，从源头保障丹红注射液原料药材品质。创新性提出并构建了基于蛛网模式的丹红注射液质控标志物辨析技术，综合评判丹红注射液中主要成分的抗氧化活性、抗血小板聚集活性、含量、高温稳定性、强光稳定性等属性，优选出丹参素等四个质控标志物，并成功应用于丹红注射液的质量控制中。通过质量风险分析评估、工艺操作参数优化、生产参数智能管控等制药工程技术的转化应用，将医药前沿科技创新与工业生产紧密结合起来，实现科技成果的迅速转化实施，秉持由科技制高点迈向市场制高点的战略，开拓出现代中药产业化新模式。

　　丹红注射液临床疗效的Meta分析结果表明，其在治疗冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和急性缺血性卒中等心脑血管疾病方面疗效显著，具有改善微循环、抗血小板聚集、舒张血管和保护血管内皮等作用。已被多个专家共识指南推荐使用，如《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》、《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》、《经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识》、《动脉粥样硬化中西医结合诊疗专家共识》、《中成药临床应用指南--心血管疾病分册》和由国家中医药管理局医政司出版的《中医诊疗方案》。在这些共识指南中被推荐使用于相关病症。

　　经基于多中心、大样本、医院集中监测的临床安全性再评价研究表明，丹红注射液具有良好的安全性。该研究共覆盖六个省区的37家医院、共完成了30888例病例的集中监测，统计结果显示，丹红注射液不良反应发生率为3.5‰，排除治疗性反应，不良反应发生率低于2‰。丹红注射液作为国家医疗保险药物目录品种，已在全国31个省、市应用，覆盖医院达6000多家，其中三级甲等医院1000多家，成为代表性中药大品种和现代中药产业化拓展的成功典范。