东学西渐可为平淡无奇的止痛药物市场带来何种启示？

国际疼痛学会对疼痛的定义：疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现在的或潜在的组织损伤。这种主观上的难过不舒服的感觉，是临床上最常见也是最困扰患者的症状，也是患者寻求医疗协助的主因之一。根据美国疼痛协会的统计，全球每年因疼痛所支出的医疗费用高达数千亿美元。

西医现代治疗中，目前担负疼痛治疗重担的仍然是人们熟知的非麻醉镇痛非甾体抗炎药（NSAIDs）和麻醉阿片类镇痛药，NSAIDs包括布洛芬、对乙酰氨基酚以及阿司匹林等，阿麻醉类镇痛药物包括吗啡、纳曲酮以及曲马多等。也有一些新作用机理的药物也已经加入该行列，比如抗抑郁药物，抗惊厥药和COX2抑制剂。由于针对特定的适应症，所以新作用机理的镇痛药物并非止痛药物市场的主流。

根据Elevatepharm 提供的数据， 未来5年止痛药物市场TOP5分别为强生公司的Tylenol （泰诺，对乙酰氨基酚片系列），辉瑞公司的Advil(布洛芬缓释系列)，拜耳公司的Aspirin（阿司匹林系列），日本久光（Hisamitsu）制药的Mohrus Tape（水杨酸甲酯+l-薄荷醇止痛贴系列），排名第五的为2014年上市的辉瑞公司的Embeda（硫酸吗啡+盐酸纳曲酮）缓释胶囊 。详情见表1和图1：

表1 2017-2022年全球止痛药物TOP5

（数据来源：Elevatepharm database）

西药新产品进入疼痛市场的策略主要包括以下三种：已有止痛成分新剂型的改进或者采用新的传递系统；新作用机理药物的开发；新适应证的拓展和患者人群的细分。目前，很多公司都在着力研究已有镇痛成分的新剂型以提高其有效性和安全性。选择这种研发策略可以降低研发风险和成本。近年来上市的新制剂有OxyContin (羟考酮缓释制剂; Purdue Pharma), Remoxy (长效羟考酮; King Pharma/Pain Therapeutics)，Lidoderm (5% 利多卡因贴剂; Endo) 和 Duragesic (芬太尼经皮剂;Johnson & Johnson) 等。但这些新制剂的市场表现平平。

此外，阿片类药物仍然被公认为目前针对重症疼痛患者最有效的止痛药。该类药物占据了中重度疼痛市场最大的市场份额。但是阿片类药物存在严重的不良反应，比如呼吸道麻痹，成瘾性的风险、滥用、误用以及疼痛外使用。

目前存于后期研发中具有代表性的新分子止痛药物有Trevena 术后疼痛药物 Oliceridine。Oliceridine注射用药是Trevena的主要产品候选物，它是一个新一代静脉注射型止痛剂，能够调节人体的 mu 阿片受体，在没有呼吸及胃肠副作用的情况下缓解疼痛，而这些副作用能够限制其它药物的使用。目前该药物用于中度至重度急性疼痛的3期临床已经得到积极效果，美国FDA也已授予突破性药物资格认定。在第2和第3期临床试验中，oliceridine提供了快速和强大的镇痛效力，同时表现出比吗啡更宽的治疗窗口，表明它可高度有效以及对需要强镇痛的患者良好耐受。

此外，另外一个具有代表性的候选药物为BU08028。今年3月美国科学院院报(PNAS)发表的一篇关于阿片镇痛药物的文章，让BU08028进入了新止痛药物的候选行列，文中称英国Bath大学的科学家在猴子试验中发现丁丙诺啡（buprenorphine）的类似物BU08028，虽然结构上只比丁丙诺啡侧链上多一个甲基，却具有独特的药理活性，不但镇痛活性高于丁丙诺啡，而且克服了阿片类药物常见的副作用和成瘾性。但BU08028还处于临床前研究。

尽管很多患者从现有的止痛药物中获利，但是这些药物也只能使1/4患者的症状得到充分的缓解。再加上现有药物通常存在着难受性低、毒副反应、长期安全性、潜在药物滥用和使用不方便等问题，所以更有效和更安全的止痛方式值得期待。

中医对疼痛的认识历史悠久。《黄帝内经》记载了头痛、目痛、齿痛、胁痛、腹痛、腰痛等身体各部位的疼痛。《举痛论》提出了“寒邪是致痛”的根本病因，“不通则痛，不荣则痛”是中医对疼痛病机的认识。根据疼痛的病机中医采取了包括针灸、中药以及推拿镇痛等多种方式。

现代医学认为针灸可能通过抑制炎性病灶局部感觉神经末梢合成和释放 P物质以及减少免疫细胞向病灶局部游走，发挥消炎镇痛作用。在全球，针灸已经成为辅助治疗的第一选择。以美国为例，针灸已经有40年的历史，实实在在的临床疗效已经深得人心。目前，全美约有5万人从事针灸行业及其相关产业，每年就医人次超过300万，全行业年产值17亿美元。随着针灸的流行，其发展也同样与时俱进。

针法是以针形工具，刺入或按压穴位或患病部位的医疗保健方法;灸法是以燃着的艾绒或其他可燃材料，温烤或烧灼穴位或患病部位的医疗保健方法。上述两者在临床上经常配合使用，合称为"针灸"。

以针法而言，就派生了很多新的治疗手段。除传统针法毫针刺法、三棱针刺法、皮肤针刺法、皮内针刺法、火针刺法、芒针刺法等等之外新派生有电针刺法、声电波电针法、电火针法、微波针法、穴位激光照射法、穴位贴敷法、穴位埋线法、穴位磁疗法、穴位注射法、穴位指针法、穴位电离子透入法、穴位割治法以及穴位结扎法等等。

临床上常有“一炷着肤，疼痛立止；一次施灸，沉疴即除”的案例。灸法也由艾绒发展出了很多的加热材料和方式，如电子艾灸仪，热灸贴，火山能量石等等。

《汉书·艺文志》总结古代治病方法为灸熨，针刺，汤药三法。常用的止痛中药有延胡索、白芷、细辛、羌活、防风、乳香、没药、香附、川芎、郁金等等。在这些最常见的止痛中药中，中国科学院大连化学物理研究所与美国加州大学欧文分校研究人员合作，发现了最具研发价值的延胡索镇痛活性成分去氢紫堇球碱(DHCB)。

不论是单味药物或者是复方制剂，延胡索在内科和外伤止痛中都扮演中重要的角色。李时珍在《本草纲目》中称延胡索能行血中气滞、气中血滞、故专治一身上下诸痛。

现代研究表明，延胡索的主要有效部位为延胡索生物碱（延胡索季胺碱和延胡索叔胺碱），主要活性成分为延胡索乙素(i-THP)、脱氢紫堇鳞茎碱（DHCB）。其中，延胡索乙素为延胡索叔胺碱的主要药学贡献成分，其具有①镇痛作用②镇静、催眠和安定作用③局部麻醉作用④具有抑制子宫兴奋的作用⑤抗血栓作用⑥抗心肌缺血等作用。脱氢紫堇鳞茎碱（DHCB）为延胡索季胺碱药效贡献最大的有效成分，它不是通过刺激阿片受体来起作用，而是通过对多巴胺D2受体的拮抗起作用，对慢性疼痛有效并且没有耐药性。基于此可做如下猜想：

新的研究发现DHCB的镇痛方式与阿片类镇痛药物有很大不同，它不是通过刺激阿片受体来起作用，而是通过对多巴胺D2受体的拮抗起作用，它对慢性疼痛可能有很好疗效，并且没有耐药性。因而为镇痛治疗提供了另一种可能。以此为基础或许可研制出副作用小、无成瘾性的止痛药。

除了开发新的止痛产品外，根据延胡索的功效以及多种有效成分进行功能的细分。产品范围可以针对外用止痛、痛经、偏头痛，可以针对胃肠道疾病如胃胀、胃酸、胃疼、烧心、胃溃疡、慢性胃炎以及功能性消化不良等等。

另外，可寻找与延胡索同科的其他植物有效成分。

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推拿手法能使局部毛细血管扩张，加速血液循环，增加组织供氧量，促进代谢废物如氮、二氧化碳等排泄，同时提高血液中的类吗啡样物质，使肌群从紧张、痉挛状态得以缓解。推拿不仅可以消除疼痛，也可通过干预疼痛的发生产生作用。

相对针灸而言，推拿在国外的推广还不够（亚洲地区除外），所以需要提高推拿从业人员自身素质；提高临床水平，促进推拿学术的国际交流和发展，从而充分展示推拿医学的临床价值。