索马鲁肽获批，II型糖尿病药物治疗还有什么期待？

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昨天，FDA内分泌及代谢药物专家咨询委员会以16:0的投票结果推荐批准皮下注射每周一次索马鲁肽用于治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制的上市申请。批准基于5项关键试验SUSTAIN 1-5和一个评价心血管获益的试验SUSTAIN6。

从基线期到治疗结束 HbA1c (%)变化

在这几个试验里，索马鲁肽与目前二型糖尿病市场中的主要药物进行对比，包括SGLT-2抑制剂西格列汀，长效甘精胰岛素和另一个GLP-1激动剂艾塞那肽，均在糖化血红蛋白的降低上显示优势。

从基线期到治疗结束体重变化

并且在减重方面优势也是明显优于其他三个药。

同时在此前发布的SUSTAIN6结果显示，索马鲁肽相比安慰剂，可使主要复合终点MACE（首次发生心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中）的风险降低26%。在治疗2年后，索马鲁肽可使非致命性卒中的风险显著降低39%，使非致命性心肌梗死的风险降低26%，使心血管死亡风险降低2%。

这次诺和诺德终于可以凭借索马鲁肽的加入，将被礼来的度拉鲁肽（一周一次GLP-1激动剂）从自家利拉鲁肽（一日一次GLP-1激动剂）夺走的GLP-1激动剂桂冠抢回来了。诺和诺德还在开发索马鲁肽口服剂型。

在此之后，II型糖尿病领域还会出现比长效GLP-1类似物更好的二型糖尿病降糖药吗？可以看一下糖尿病领域巨头们的产品线。

2011年，礼来和勃林格殷格翰宣布合作开发两个口服降糖药 (Tradjenta and Jardiance)和甘精胰岛素类似物(Abasaglar) 。这个合作带来的三个产品也是礼来糖尿病领域最重要的产品。甘精胰岛素类似物的目标就是能分割赛诺菲的重磅炸弹胰岛素——来得时的部分市场。 Tradjenta（利拉利汀）作为第三个dpp-4抑制剂进入市场，本身优势不大，在后来开发固定复方制剂（利拉利汀+二甲双胍）。而Jardiance（恩格列净）尽管也是进入市场的第三个SLT-2抑制剂，但因其能让心血管获益而在众多竞争者中脱颖而出。Trulicity（度拉鲁肽）本是在长效作用上领先一步，但没想到被诺和诺德的索马鲁肽杀个回马枪。在临床阶段的产品看到一个新靶点Oxyntomodulin（胃泌酸调节素）。

诺和诺德的发展重点还是在于生物制剂，且主攻降低血糖风险和减重，包括处于i期临床的PYY人饥饿激素类似物, 与glp-1作用类似。

Oxyntomodulin,GLP-1,PYY作用机制

来得时以及后续的来得时u300给赛诺菲带来丰厚利益。公司2015年和MannKind合作的吸入式胰岛素Afrezza，虽在技术上有了很大突破，但多种使用限制使得这款产品并没有达到期待的影响力，其限制包括吸入装置只能使用15天，此后需要更换；患者使用前需要进行呼吸测试，若有慢性肺部疾病患者不宜使用等等。赛诺菲正在进行一月一次的GLP-1激动剂efpeglenatiden的开发，同时也将GLP-1R/GCGR双激动剂Oxyntomodulin（胃泌酸调节素）纳入了开发管线。

阿斯利康具有坚实的降糖药市场基础，涵盖各类产品：Onglyza (沙格列汀，DPP-4抑制剂) 、Forxiga (达格列净，SGLT-2抑制剂)和固定复方制剂Kombiglyze XR (Onglyza + 二甲双胍缓释)。2014年，阿斯利康一举买下BMS的糖尿病管线，最近还上市了最畅销的两个产品的固定复方制剂Qtern ( Forxiga + Onglyza) ，而Qtern+二甲双胍正处于三期临床，一旦上市就是一个三联用药。

默克从2006年开始凭借Januvia，西他列汀DPP-4抑制剂最先进入市场并迅速占领，此后继续开发西他列汀+二甲双胍的固定复方制剂，2012年推出西他列汀+二甲双胍长效复方。今年，默克在欧洲也上市了来得时的生物类似物Lusduna。同时，FDA和EMA都接受了其与辉瑞合作开发的ertugliflozin及其复方的新药上市申请，其中复方产品为ertugliflozin联合JANUVIA (西他列汀) 的固定剂量复方及ertugliflozin联合二甲双胍的固定剂量复方的上市申请， PDUFA 日期为2017年12月份。

虽然在早期临床阶段看到有新靶点的加入，对于糖尿病这种慢性疾病而言，若做不到突破，患者和医保不买单，心血管代谢类疾病临床开发的耗时耗钱也难以均衡，开发不同的固定复方制剂或许是更符合药物经济学意义的安全开发方法。

撰文：April Chen

编辑：Holly

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