历经百年FDA仅批准6款主要药物，减肥药的未来在哪里？

肥胖是一种慢性、复杂和异质性疾病。它会导致消化系统出现200余种紊乱症状，带来严重的经济和生活困扰。自1980年以来，全球73个国家的肥胖率翻了一番。据统计，高体重指数(BMI>25kg/m2)在全球范围内导致400万人死亡。

毋庸置疑，节食和锻炼仍是最健康、最安全的减肥方式，但这是一场马拉松式的长跑，并非每个人都能死磕到底。减肥药的出现给肥胖人群带来了一线希望，减肥药绝非“灵丹妙药”，它在疗效与安全的泥潭里挣扎着走过了百年历程。

早期，人们认为肥胖仅仅是不良的生活习惯导致的，但后来的研究证实，肥胖的危险因素包括生物性影响、现代微观环境和现代宏观环境等。生物性影响包括童年生活状态、表观遗传因素和遗传因素等；现代微观环境包括营养、锻炼、睡眠、压力以及生理节律等；现代宏观环境包括食品的生产消费方式、社会组织结构、文化规范、户外天气以及科技产品等等。

图1  下丘脑区NPY-AgRP和POMC-CART信号通路对能量平衡的调节图示

外界的种种变化都会形成神经信号，传入中枢神经内，下丘脑的弓状核(The arcuate nucleus)区存在有关食物摄取和能量平衡的两条主要对立通路：NPY-AgRP和POMC-CART。神经肽Y-刺鼠相关蛋白(NPY-AgRP)被激活能够促进食欲，增加饮食摄入，降低能量消耗；阿黑皮素原-可卡因-苯丙胺调节转录肽(POMC-CART)被激活能够抑制食欲，减少饮食摄入，增加能量消耗。这些通路进一步接收来自胃肠道、肌肉和脂肪组织系统的体液、代谢和神经传出的信号，成为调节身体能量平衡的关键组成部分。如图1所示。

历史回顾

减肥药可以追溯到19世纪90年代，人们利用绵羊甲状腺提取物来降低肥胖者的体重，但出现了一些心律失常、致死等恶性事件，这为减肥药的发展蒙上了一层阴影。其实，减肥药的发展始终面临着安全性的困扰，无论是20世纪30年代的2,4 -二硝基酚、还是20世纪50年代的Amphetamine(苯丙胺)，乃至20世纪90年代的Dexfenfluramine(右芬氟拉明)和Sibutramine(西布曲明)，都曾因心脏毒性等严重副作用问题而被禁用。减肥药发展历程中的一些里程碑时刻，如表1所示。

表1  减肥药发展历程中的里程碑事件

鉴于减肥药的有效性与安全性问题，FDA于20世纪90年代中期建立了严苛的评审标准。新的减肥药物在一年内必须能带来统计显著的超过5%的体重下降水平，或者超过35%的受试者体重下降幅度大于5%。另外，FDA还要求药物能够带来代谢标记物上的改善，包括血压、血脂和血糖水平等。

主要品种

目前，FAD共批准了6个主要的减肥药物，分别是Phentermine(苯丁胺)、Orlistat(奥利司他)、Phentermine/Topiramate

(苯丁胺/托吡酯)、Lorcaserin(氯卡色林)、Naltrexone /Bupropion(纳曲酮/安非他酮)和Liraglutide(利拉鲁肽)。利拉鲁肽是唯一的注射剂。除了Orlistat是通过抑制脂肪吸收来减重外，其它5种药物全是作用于中枢神经通路(CNS pathways)，降低食欲或者提高满足感来降低体重。药物的副作用主要表现为头晕、恶心、便秘、失眠等症状。

表2 目前FDA批准的6种主要的减肥药

对于减肥药而言，其最关键的临床指标之一便是体重降低比例。在临床试验中，这6个主要减肥药在该指标上的表现如图2所示。苯丁胺/托吡酯复方效果最好，治疗1年可减轻6.8%的体重，相较于苯丁胺单独用药，治疗一年减轻5.1%的体重有不小的提高；利拉鲁肽、纳曲酮/安非他酮复方的疗效相近，治疗1年减重分别为4.5%和4.8%；氯卡色林、奥利司他疗效相对一般，治疗1年减重幅度分别只有3.6%、3.1%。

图2  6种主要减肥药物减肥疗效统计

未来方向：个性化治疗

随着时间的推移，肥胖治疗药物也在不断发展。现在已经知道，复杂的人类能量调控系统具有生物异质性，从而转化为临床的异质性，进而导致各种肥胖表型和不同的治疗响应。

为了治疗目的，将可描述、阐明的临床表型转化为可识别的基因型，这一做法早已有之；针对目标患者群体的代谢和基因分析可发掘出一种新颖的个性化药物治疗方法，这会对患者的治疗和康复带来积极地影响。例如，最近的一项精神病学研究表明，ERBB4基因变异可能会影响精神分裂症患者对特定药物的反应。然而，在诸多肥胖患者表型的个性化用药问题上，目前还没有一套可行的标准，这有待肥胖病学专家的探索与积累。

在减肥药物的临床试验中，有些患者的减重效果明显大于预期，即体重降幅大于5%；而另一些患者的治疗效果则达不到预期，即体重降幅在5%以下；甚至有些患者在治疗过程中出现了体重增加的情况。研究者往往借助线性回归模型，得到药物疗效的平均水平，最常见的结果便是药物降低了体重。这一点在减肥药物的个性化治疗试验中应该予以重视。

总之，减肥干预应当是一种多模式的综合方法，比如改变生活习惯，调整饮食结构，增加运动、药物干预等等。药物干预只是一种辅助性的手段，减肥药的选择应充分考虑到药物和自身的情况，制定科学的用药方案。