FDA在不到两个月内先后批准了诺华和Kite Pharma（已经被Gilead收购）的两款CAR-T产品上市，而全球仍有数百个CAR-T临床试验项目正在如火如荼地开展，无不说明CAR-T在治疗血液肿瘤、淋巴瘤及实体肿瘤等领域的潜力。
在众多从事CAR-T开发的企业中，西比曼生物是国内唯一在美国纳斯达克上市的细胞治疗生物科技公司。11月4日，在西比曼集团总部的落成典礼上，西比曼宣布与全球最大的生物制药和医疗技术服务商——GE医疗的联合实验室正式启动，同时宣布与生命科学仪器和试剂制造巨头赛默飞成立细胞治疗的联合创新及应用中心，并迎来揭牌。医药魔方为此对西比曼首席执行官兼董事刘必佐进行了专访。
西比曼CEO刘必佐
走进刘必佐的办公室，首先映入眼帘的是挂在墙上写着“海纳百川”的行书，墙角的展示架上摆放着人体骨骼模型，办公桌上摊着几篇paper资料。神采奕奕的他刚刚接待完一批海外访客，便迅速转换角色，与记者娓娓道来西比曼的发展故事。
“我跟其他生物科技公司的CEO不太一样，他们都是科班出身，而我并不是。大学修了物理学，在美国读的计算机科学和会计师，两个硕士学位还没拿到手就被微软公司破格录取，在那里一干就是19年。”刘必佐告诉记者。
刘必佐在微软做到了战略部门投资总经理的关键职位，负责中国区的投资业务，随后在2009年加入阿里巴巴负责国际战略投资，担任国际电子商务平台总经理。2014年，刘必佐因为偶然接触到当时主攻“干细胞再生”的西比曼，便义无反顾地投身于对他来说全新的一个技术领域。
“随着科技实力的日益增长，上天入海对中国人来说已经是稀松平常之事。我们不仅可以把火箭送上天空，也可以把探险船沉入海底。我非常感慨有这样的好时代，让我有机会在微软学习到了大公司的规范性和远见的思路；在阿里巴巴经历了大数据、云计算、移动互联网的崛起。我在这两家伟大公司所从事工作的意义都在于提高整个社会的运转效率，而如今在西比曼的工作则是回归到了‘人’的身上。目前整个社会对肿瘤的认知还不彻底，老百姓盼望早日找到消灭肿瘤的好办法。能够在职业生涯的末端将自己所学用于生命科学行业，去改善患者生活质量，我对此常常心怀感激。” 刘必佐向记者解释了他投身生命科学领域的用意。
“癌症患者最大的敌人是时间，他们等不起，我们的目标就是提升癌症治疗的效率”，采访过程中，刘必佐向记者透露了家中多位至亲曾因为癌症去世的消息。而如今，他希望能够在西比曼为癌症患者创造生命奇迹。
“虽然我不是学生命科学专业出身的，但也恰恰是因为不同的专业背景让我拥有了相对发散的思维，可以不受约束地从产业发展的角度来规划工作，也能更清醒地了解行业发展的短板并找到一些解决办法。微软是上世纪90年代软件开发的先导，通过软件开发迅速提升办公效率；阿里巴巴把‘传统集市买卖’做到了互联网上，提升了商品交易的效率。前两家是Hi-tech（高科技）企业，西比曼是Bio-Tech企业。虽然两个行业各有千秋，但是出发点是一致的：提升效率。”
注重效率、熟稔战略和运营的刘必佐在2014年加入西比曼后，便迅速助力公司进入快车时代。作为首席财务官，他辅助西比曼从美国银行间交易市场（OTCQB）转板到纳斯达克，2014年6月18日，西比曼正式在美国纳斯达克证券交易所（NASDAQ）挂牌上市。凭借敏锐的行业感知力和精准的判断力，他将公司的战略核心从“干细胞技术平台”扩展到“肿瘤免疫细胞治疗技术平台”。
2015年，在CAR-T大潮尚未来临之前，刘必佐已经率领公司利用先发优势进军CAR-T领域，打造国际领先的多元化细胞治疗技术平台。2016年，在CAR-T疗法上市前景还不明朗的情况下，刘必佐意识到除了技术，生产工艺的标准化、产业化也是影响CAR-T产业发展的关键因素之一，必将是CAR-T产品未来决胜的关键环节，于是便悄然筹划布局扩大细胞生产规模。2017年新年伊始，西比曼对外公布签署了张江一万平米的场地，将在张江“药谷”设立总部，建立细胞自动化、工业化生产的GMP实验室。现在看来，西比曼的每一个选择都颇具有前瞻性。
西比曼集团总部大楼启动及战略合作伙伴启动仪式剪彩现场
刘必佐表示，为了加速CAR-T疗法开发速度，让患者早日用上高品质CAR-T产品。西比曼正在升级细胞制备的自动化、标准化和配套完整的质控体系。公司每年经过严格的ISO质量认证体系，具备标准化的细胞制备工艺及配套技术，以及近千个标准管理文件（SMP）及标准操作流程（SOP）。
今年3月底，西比曼宣布与GE医疗签署战略合作框架协议，双方拟在西比曼集团位于上海张江的新址设立联合实验室，携手打造先进的自动化、工业化的细胞生产工艺体系，共同开发适应自体和异体细胞以及基因治疗的个性化定制及可多元重组的先进配套生产工艺系统。
经过半年多的准备，11月4日，西比曼-GE医疗位于张江的联合实验室正式挂牌，西比曼-赛默飞细胞治疗创新及应用中心也迎来揭牌。刘必佐表示，与GE医疗和赛默飞的战略合作，充分证明西比曼在细胞治疗以及GMP生产制备领域的地位、能力和潜在发展空间，也将有助于增强西比曼的自主生产能力，通过封闭、自动化的生产系统，使细胞治疗产品开发从实验室研发阶段快速、有效地进入临床试验、药品申报、上市及工业化生产阶段。
西比曼的CAR-T生产区
由于CAR-T疗法的生产流程较为复杂，对生产中心的仪器设备、质量控制和人员操作等方面都有很高的要求，技术壁垒高，需大量资金支持，初创型企业往往没有能力建成高标准的CAR-T细胞生产GMP设施。而只有具备临床级CAR-T细胞的生产能力，才能保证企业的研发产品线快速、有效、安全地向临床应用转化。
刘必佐说，制药产业已不再是“大药厂一家独大”时代，以“基因和细胞”主导的生命科学让药物研究和开发更加扁平化，快速发展的新技术，使得找到优质靶点也越来越容易，如CD19、CD20、CD22、CD38、CD123、TCR、PD-1等一系列靶点皆是出自大学实验室。对科学家而言，新靶点的产业化是一个瓶颈。他的畅想是：把西比曼作为“转化医学中心”而不是传统意义上的CMO，科学家们只要有好的靶点，就可以拿到西比曼打造的“自动化”、“标准化”、“全程质控化”的细胞生产平台上来共同生产开发和严格临床试验。这将大大加速从研发到生产临床的速度，提高了“治病救人”的效率。
CAR-T细胞是一种采用患者自体细胞制备的“活体药”，生产过程包括：从病人外周血中分离T细胞，通过基因工程技术使T细胞表达靶向癌细胞的“眼睛”——嵌合性抗原受体，再回输到患者体内特异性地识别并杀伤携带靶点的肿瘤细胞。
刘必佐说，从生产流程来看，影响CAR-T细胞质量的因素很多：CAR构建、扩增、质检放行、冷链运输等等。诺华CTL019的审评会议特别关注了其生产质控环节，为此讨论了整整一个上午。刘必佐表示西比曼也十分重视质量控制，不仅在硬件上拥有独立、符合GMP标准的质粒和病毒生产区，可确保制备出符合临床要求的CAR-T细胞，在软件方面还从海外引进了一位拥有十几年经验的质控专家，专注产品质量系统的建设和完善。
按照目前的技术，制备合格的CAR-T细胞一般需要14天左右。在刘必佐看来，14天对于复发难治性晚期癌症患者而言时间太长了，有不少患者可能等不到回输就失去救治指征或者死亡了。目前，他正带领团队积极探索，争取进一步缩短细胞制备的时间，即在不影响治疗效果和质控标准的前提下，加快CAR-T细胞制备速度，在尽可能短的时间里回输到患者体内。他甚至设想，随着未来自动化技术的不断发展，是否有实现 “实时改造回输”的可能性。未来，西比曼的目标是实现每年救治一万例患者。
CD19是CAR-T目前最成熟的靶点。刘必佐透露：西比曼目前正在中国人民解放军总医院（301医院）血液科开展 “评价抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液（C-CAR011）治疗成人复发或难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的安全性和有效性临床研究”，在江苏省人民医院开展“抗CD19嵌合抗原受体T（抗CD19-CAR-T）细胞治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究”。通过“爬坡试验”，以找出患者的最佳注射剂量。他希望在获得IND批准后，现有的临床数据可以符合国家监管要求。值得一提的是，西比曼的嵌合抗原受体（CART-CD20）治疗恶性肿瘤的技术已获得中国专利局的专利授权，是国内第一个获得国家专利的CD20靶向恶性肿瘤的免疫细胞治疗技术。
刘必佐还告诉记者，CAR-T和TCR-T是当前最新的两大免疫细胞治疗技术，CAR-T疗法目前主要针对特定靶点，在某种意义上属于“靶向治疗”，或将面临“适应症窄”的难题。为满足更广泛的临床需要，公司布局的TCR-T也有望成为肿瘤的突破性治疗手段。
作为肿瘤免疫治疗领域的“网红”，CAR-T的优势是对复发难治肿瘤疗效好。8月31日，首个CAR-T疗法Kymriah获FDA批准上市，定价47.5万美元；10月19日，FDA批准了全球第二款CAR-T疗法Yescarta，定价37.3万美元。据ClinicalTrails.gov统计，截止2017年7月31日，美国以136项研究位列第一位，东亚地区则以131项排名第二（中国123项、日本5项、中国台湾2 项、韩国1项）。分析师预测，CAR-T细胞治疗未来的市场空间或超过1000亿美元。
刘必佐向记者解释道，目前CAR-T疗法的制备工艺复杂、需要个性化定制、对医院采血标准化、T细胞回输、治疗监护等方面的前期投入都是较大的。不过，随着嵌合抗原受体成本逐步降低、GMP规模化生产，CAR-T在几年后很大可能成为普惠大众的产品。
根据国家癌症中心的数据，2015年我国肿瘤发病人数为429.16万，其中新增白血病患者人数为7.53万人，淋巴癌患者8.82万人。“那些觉得国内CAR-T公司和临床试验趋于饱和的想法是多虑的，当务之急还是要齐心协力先把生产验证做好，把质量做好，把产业做大。”他还向记者阐明：西比曼的初心是生产出高质量的CAR-T产品，愿景是为社会造福。
刘必佐感叹，企业家最害怕政策的不确定性和不连续性。我们都知道，CAR-T疗法既具有治疗属性又具有卫计委关于限制类医疗技术的属性，因此CAR-T疗法在国内一直存在争议，究竟是按药品分类归CFDA监管还是按技术分类归卫计委监管。在美国，不同于自体细胞治疗作为医疗技术来监管，CAR-T被FDA作为药品来监管，这是两个不同的监管途径。可喜的是，中国目前政策越来越明朗。
2009年，卫计委《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范》的出台，规范了自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用。2015年因魏则西事件，卫计委取消了对第三类医疗技术产品的审批工作，要求细胞免疫治疗须停止应用于临床治疗，而仅限于临床研究。2016年12月CFDA发布的《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》将CAR-T疗法划归为药品，表明CAR-T疗法归CFDA监管。今年10月份中共中央办公厅及国务院办公厅共同发文，CFDA紧随其后，鼓励创新、简政放权犹如“连环拳”，刘必佐预测CFDA关于细胞治疗产品开发的规范性文件即将出台，这将有利于CAR-T产业化进程（笔者注：10月23日，CFDA在公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见稿中提到，将细胞治疗作为药品申报）。在他看来，实现生产流程标准化和规范化、开发安全有效的产品、具备专利先发优势以及合理定价策略、符合国家审批监管政策的企业必将脱颖而出。
记者初次遇见刘必佐时，是在西比曼位于漕河泾的旧址。员工们正有条不紊地打包资料，准备搬往上海张江药谷的新家。短短半个多月的时间里，他们已经顺利完成了乔迁，并与GE和赛默飞两大巨头携手开启新的征程。记者也衷心祝福西比曼的CAR-T产品早日上市，救治更多的患者。
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