CAR-T疗法适应症选择也会引发价格差别吗？

如若要评今年生物制药界最具影响力的事件之一，开启基因疗法新纪元的CAR-T细胞疗法获得批准一定会位列其中。

CAR-T疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理是将病人体内取得的T细胞，用基因工程的方法经激活、转染、修饰、扩增后，重新注射到病人体内，通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。

目前已有两款CAR-T疗法获得批准：

•  2017年8月30日，美国FDA批准了首个基因疗法——诺华的Kymriah，被批准用于治疗25岁以下儿童和青年难治和复发b细胞急性淋巴白血病（ALL）。

•  2017年10月9日，美国FDA批准Gilead的 Yescarta（原Kite开发）用于不适用于接受自体干细胞移植，治疗难治复发的成年弥漫性 大 B 細胞淋巴瘤患者。

三家领先的CAR-T公司的适应症选择

目前，在CAR-T疗法方面有三家公司处于领先地位，即诺华、Kite、JUNO。

诺华：B细胞ALL

CD19为CAR T细胞用于治疗B细胞恶性肿瘤靶标

诺华在这三家中最早关注ALL。80-85%的ALL为B细胞ALL。相比于其他类型的血癌，B细胞急性淋巴细胞白血病为儿童常见血癌，诊断年龄大约为13岁，约20%的患者治疗后会复发。

合作机构宾夕法尼亚大学的研究契机让诺华继续在儿童ALL上推进：

•  早在2010年，NCI第一次发布了经治滤泡性淋巴癌患者在注入T细胞转染而表达二代CD19 CAR和CD28共刺激域后，取得部分缓解。

•  2011年，宾夕法尼亚大学的研究团队于2011年8月在 《Science Translational Medicine》杂志上发表论文第一次显示出CAR-T细胞在治疗慢性淋巴性白血病方面的显著疗效。

•  2012年，小女孩Emily Whitehead作为在宾夕法尼亚大学第一例接受CAR-T 的儿童B细胞淋巴白血病患者，并获得完全应答。以此为契机，宾夕法尼亚大学继续在成人和儿童复发型B细胞淋巴白血病患者研究。2014年在新英格兰杂志发表论文， 30名接受CTL019的成人和儿童淋巴白血病患者中， 27名（90%）获得完全缓解。

•  2014年，通过宾夕法尼亚大学试验性新药申请（IND），CTL019被美国FDA认定为治疗儿童和成人复发或难治性的急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）患者的突破性疗法。

JUNO: 成人难治复发性急性白血病

Kite：非霍奇金淋巴癌

JUNO和Kite几乎同时在2015年公布了 I 期临床试验结果，不同是的与纪念斯隆-凯特林癌症研究中心、弗雷德·哈金森癌症研究中心以及西雅图儿童医院三家顶级医院合作的JUNO将JCAR015用于成人复发性/难治性急性淋巴细胞白血病，而Kite则将用于侵略性的非霍奇金淋巴癌作为KTE-C19的优先适应症。

你追我赶的竞争激烈场面在2016年被打破，JCAR015 代号为ROCKET的II期研究接连出现患者脑水肿死亡病例，被FDA叫停。而Kite的KTE-C19疗法则在2016年12月， 获得FDA作为治疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）和转化型滤泡性淋巴瘤（TFL）的突破性治疗认定。

JUNO失败后转战成人急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，给了Kite在恶性非霍奇金淋巴癌的领先机会。

Gilead的CAR-T疗法价格更低？

Gilead开发的非霍奇金淋巴癌适应症相对人群更广。美国每年有约7万人被诊断为非霍奇金淋巴癌，侵略性非霍奇金淋巴癌比如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）约有2万人，和转化型滤泡性淋巴瘤（TFL）约有1.5万人，原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）约有1.6万人。目前这些疾病的标准治疗主要是化疗和自体干细胞移植，但有效性不稳定，有50-60%的DLBCL患者能被一线R-CHOP化疗治愈，但近三分之一的患者在一线治疗后会出现疾病复发，而只有25%的复发/难治性DLBCL患者适合接受自体干细胞移植，这也是这些患者主要依靠二线疗法的原因。DLBCL复发/难治患者不接受继续治疗将只有3-4个月的生存期，滤泡性淋巴癌使用传统方法则无法治愈。 

看起来侵略性非霍奇金淋巴癌的市场更大，但是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的中位诊断年龄为70.4岁，假设一个DLBCL患者在70岁的时候接受CAR-T治疗，那么最多也只能延长生命大约15年至85岁。

血液瘤的中位诊断年龄

ZUMA-1试验结果

并且由 ZUMA-1试验结果看到，只有36%的DLBC患者在6个月后取得完全缓解，TFL/PMBCL患者也只有50%。

无论是个人支付还是卫生系统支付，对于老年患者天价治疗费总是比用于儿童更犹豫，所以领先适应症的选择的不同，是Gilead的Yescarta  373,000美元的标价, 比诺华的Kymriah  475,000美元标价要低的部分原因。 从Gilead的CAR-T治疗管线看，接下来还是将继续主要关注淋巴瘤。

Gilead CAR-T治疗管线

2017年10月31日，诺华向美国FDA提交了CAR-T疗法Kymriah (tisagenlecleucel)用于不适于接受自体干细胞移植的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者治疗的补充新药申请（sBLA）。也许诺华与美国医疗保险和医疗服务中心（CMS）进行创新合作 “基于疗效定价” 会使得价格再降低，不过CAR-T治疗现在也打不起价格战，毕竟时间和成本摆在那里。

目前来看，CAR-T治疗仅适用于复发难治型血液疾病，成为一线疗法还需要时间。因为准备CAR-T细胞制备需要时间，而且不可忽视的细胞因子释放综合症和神经毒性： 细胞因子释放综合症是目前最常见的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用， 大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗（如类固醇）来缓解，也可使用依那西普或托珠单抗等来治疗某些特异性细胞因子升高，但严重的CRS可导致病人死亡。而神经毒性严重时可引起脑水肿。但随着生产工艺的改进和对不良反应的控制，应该会更有机会成为前线治疗方案。

责编：Holly

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