「氯吡格雷」一致性评价战局透析

氯吡格雷是由赛诺菲和施贵宝联合开发的新一代抗凝血剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集和活化，临床上应用于治疗动脉粥状硬化性疾病、急性冠状动脉综合征和血栓性并发症等。

氯吡格雷于1997年在美国率先上市，凭借疗效好、不良反应小等优点，上市第4年销售额就已接近20亿美元，2011年全球销售额接近100亿美元。但是自2012年5月17日美国核心化合物专利到期后，销售额断崖式下滑。截至目前，美国市场的氯吡格雷制剂生产厂家超过15家。

原研厂家氯吡格雷全球销售额

来源：医药魔方销售数据库

中国市场上目前共有3家企业生产氯吡格雷制剂产品。由于特定历史原因，信立泰的泰嘉（硫酸氢氯吡格雷片）在原研药波立维取得行政保护前获批上市，得以与原研药在中国市场长期共存，第2家国产氯吡格雷一直到2012年才进入市场（见：氯吡格雷的专利之殇）。

中国市场的氯吡格雷制剂厂家

商品名

厂家

规格/mg

中国上市

泰嘉

信立泰

25，75，300

2000

波立维

赛诺菲

75，300

2001

帅泰、帅信

乐普药业

25，75

2012

来源：医药魔方数据库

石药集团欧意药业的硫酸氢氯吡格雷片（75mg）于2017/2/2获得FDA批准上市，有在国内加速上市并直接通过一致性评价的可能性。其他研发氯吡格雷片剂的厂家还包括优生制药、恒瑞医药、浙江医药、罗欣药业、红日药业、珠海联邦等82家企业。

氯吡格雷是临床广泛使用的大品种，国内市场份额数十亿，同时又被列入289名单必须在2018年底前完成一致性评价，可谓竞争激烈、备受关注。本文主要从参比制剂备案、BE临床试验备案及完成情况、一致性评价注册申报三个层面分析一下「硫酸氢氯吡格雷片」当前的一致性评价战局。

1. 参比制剂备案概况

CFDA在2016/3/18发布《总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）》，明确了参比制剂的选择原则和优先顺序，并指出“药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室备案”。

文件发布后，企业立刻闻风而动，纷纷向中检院提出备案。这绝对是药企和药企之间、药企和监管机构之间一场智慧的较量。企业需要综合评估市场容量、参比制剂的获取难易程度、竞争对手可能做出的选择等多方面的因素。由于时间紧、任务重，企业不可能等到官方参比制剂公布后再启动BE试验，因此企业的每一个参比制剂备案都可以看成一次“豪华赌注”，一方面是让自己手握先机，另一方面则是给竞争对手和监管部门压力。当然，赌注押错的后果在理论上应该是比较惨痛的。

2016/5/20，深圳立健药业第一家提交参比制剂备案信息（头孢呋辛酯胶囊，按邮件接收时间算）。截至2017/10/27，中检院已经先后13次不定期公布了企业的参比制剂备案情况，共收到参比制剂备案信息5910条。

2. 企业备案的氯吡格雷参比制剂

目前3家硫酸氢氯吡格雷片生产企业均已做出参比制剂备案。乐普药业最积极，2016/5/28就对25，75mg两个规格的参比制剂做出了选择；信立泰不跟随，2016/6/22对25mg选择了自家的产品作为参比制剂，75mg也选择了与乐普药业不同的生产厂家。赛诺菲留后手，2016/7/19公布了自己认定的参比制剂生产厂/场地，显示乐普和信立泰都有与原研厂家不一致的地方。

硫酸氢氯吡格雷片的备案信息

总体来看，三家企业在75mg、300mg这两个规格的参比制剂选择上没有什么分歧，但在25mg这个规格上则隐约可见暗中“较劲”：在赛诺菲的备案信息首次公布后，乐普药业没有迟疑太久便修改了25mg的生产厂家信息，信立泰则在纠结许久后申请修改了25mg的持证商信息。

3. CFDA指定的氯吡格雷参比制剂

截至目前，CFDA官方共发布了10批参比制剂目录。硫酸氢氯吡格雷片75mg，300mg，25mg这3个规格的参比制剂在最早三批参比制剂目录中进行了指定。具体信息如下：

来源：医药魔方参比制剂库

可以发现，3个厂家“过招”之后，CFDA同样在25mg这个规格上发生了“选择困难症”，不仅公布的时间最晚（2017/4/28），而且是依据赛诺菲第2次的备案信息选择了日本橙皮书上的Sanofi K.K.作为参比制剂。也就是说，在25mg这个规格上，乐普药业第一次选错了，修改了一次还是错的，乐普会不会再修改？那就看厂家自己的选择了。

信立泰同样是没选对，但一直等到CFDA公布官方结果之后的20天（2017/5/18）才备案修改25mg的参比制剂信息。信立泰为何如此纠结？是因为放弃自己25mg做参比制剂的决定太难下吗？……平静的数字背后，或许有大家想不到的争议和较量，请继续看下面的分析。

国家药物临床试验登记与信息公示平台当前登记的「硫酸氢氯吡格雷片」生物等效性研究共18项。具体信息如下：

来源：医药魔方数据库、国家药物临床试验登记与信息公示平台；截至2017/11/8

先从BE试验进度上看一下，信立泰在今年5月完成了75mg的空腹、进食两项BE试验，25mg的BE试验则刚完成招募；300mg没有BE试验备案。乐普药业只备案了75mg的BE试验，还在招募患者，25mg没有BE试验备案。龙海药业备案了75mg的BE试验，虽然启动时间晚，但速度要比乐普药业快得多，在试验人数更多的情况下已经完成招募，后期值得关注。

如果把BE试验备案和参比制剂备案的信息放在一起看，大家就会发现一个比较值得品味的故事。

信立泰75mg和25mg氯吡格雷BE试验开展情况

来源：医药魔方数据库

可以看出，信立泰75mg氯吡格雷的空腹/进食BE试验2016/6/8在吉林大学第一人民医院通过伦理审查，信立泰在2016/6/22首次备案参比制剂信息，75mg选择的参比制剂是Sanofi Clir SNC（事后证明这个选择没毛病）。2016/9/14和2016/10/12公示BE试验启动，2017/5/27结束试验。这是多么连续紧凑的一个过程啊！一致性评价是一项时不我待的任务，企业的重视程度无需赘言。如果考虑到信息公示的延后，我们完全可以认为75mgBE试验的启动和结束时间都比公示时间早。

但信立泰25mg氯吡格雷的BE试验进度就比较耐人寻味了。信立泰2016/6/26首次备案，将自己的25mg规格作为参比制剂，赛诺菲2016/7/19备案的是Sanofi Clir SNC（Sanofi Winthrop Industrie生产）的产品作为参比制剂，2016/9/20信立泰25mg氯吡格雷的BE试验通过中南大学湘雅三医院的伦理审查，选择的参比制剂是Sanofi Winthrop Industrie生产的。赛诺菲在2017/1/19又选择了Sanofi K.K.的产品作为参比制剂，CFDA在2017/4/18也认定Sanofi K.K.的产品作为参比制剂。信立泰25mg氯吡格雷的BE试验一直到2017/5/5才首次公示，选择的参比制剂是Sanofi Clir SNC的产品，试验目前的状态是“进行中，完成招募”……这个过程就显得非常有意思了。

信立泰在25mg这个规格上，显然是选错了参比制剂，否则也不会在CFDA公布结果后于2017/5/18重新选择Sanofi K.K.进行25mg的参比制剂备案。但是信立泰一直拖后到2017/5/5才首次公示的25mgBE试验，选用的参比制剂仍是Sanofi Clir SNC 的产品，而且患者招募也已完成。也就是说信立泰用错误的参比制剂进行了25mg的BE试验。

这项登记代号为CTR20170130的试验，入组132例受试者。按每例受试者5~8万元试验成本算（保守估计，包括招募费用、补偿费用、检测费用、CRO费用等），信立泰在这项试验上的花费估计在一千万左右。问题来了，信立泰需要重做25mg的BE试验吗？

随着官方参比制剂目录的发布和一致性评价工作的持续深入推进，部分企业已经完成了某些品种的BE试验开始陆续提交仿制药一致性申请。目前，有望通过一致性评价的品种主要有以下几种情况：

新化药注册分类实施后，新批准上市的仿制药。

豁免一致性评价的品种。比如在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品；上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种。

完成BE试验的289品种

但是不管属于哪种情况，从程序上讲，企业都需要向CFDA递交一致性评价申请，经CFDA批准后，该品种才能获得CFDA颁发的通过一致性评价的标识。

9月15日，CFDA发布了《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》的文件，对一致性评价申请的受理号赋予原则进行了说明。至此，我们已经可以根据受理号来判断和掌握部分品种的一致性评价进度。下列类型的受理号，如果获得CFDA批准，则有可能获得“通过一致性评价”的标识。

CYHS*******（化药4类、6类申请）：按照新化药分类递交的仿制药上市申请，按照仿制药一致性的标准审批。部分老6类如果选择按照仿制药一致性的标准审批，获批后也能获得一致性标识

CYHB170****/CXHB170****（国产化药补充申请）：完成BE试验提交的补充申请。

CYHB174****（国产化药补充申请）：未改变处方工艺的一致性评价申请，或者豁免参加一致性评价的申请。

JYHB174****（进口化药补充申请）：未改变处方工艺的一致性评价申请，或者豁免参加一致性评价的申请。

CYHB175****（国产化药补充申请）：改变处方工艺的一致性评价申请。

JYHB175****（进口化药补充申请）：改变处方工艺的一致性评价申请。

根据以上判断条件，以新化药注册分类实施为分界线，硫酸氢氯吡格雷片相关的受理号汇总如下：

2016-2017年CDE承办的部分硫酸氢氯吡格雷片注册申请

来源：CDE网站；2017/11/8

重点关注一下信立泰提交的两个补充申请。根据时间节点和受理号类型很容易判断，CXHB1700043这个受理号是信立泰完成75mg氯吡格雷BE试验后提交的一致性评价申请。CYHB1750017这个受理号则应该是 25mg的一致性评价申请。

这样的话，可以推测信立泰正是凭借登记备案的3项BE试验提交了硫酸氢氯吡格雷片75mg和25mg的补充申请，并没有重做25mg的BE试验。关键看CDE是否认可了。

说到这里，氯吡格雷的一致性评价局势和脉络基本上也很清晰了。最后抛出两个问题供大家思考一下：

1）谁会是第一家通过氯吡格雷一致性评价的企业?一定会是信立泰吗？大家应该看到，石药集团欧意药业的硫酸氢氯吡格雷片是按照老6类提交的仿制药上市申请（CYHS1790026），但前面已经提到，石药的硫酸氢氯吡格雷片（75mg）于2017/2/2获得FDA批准上市，极有可能符合豁免一致性评价的条件，如果按照新化药注册分类的标准审批，获批后也是可以获得一致性标识的（政策依据请点阅读原文）。这种形式审查通过的概率也更高一些。

2）乐普药业肯定会是前3家通过氯吡格雷一致性评价的企业之一吗？现在看来，至少龙海药业的75mg BE试验推进速度反而更快一些。