以日本原研药(Adalat-CR) 为参比的硝苯地平缓释片仿制药研发

以日本原研药(Adalat-CR) 为参比的硝苯地平缓释片仿制药研发

上海卡乐康包衣技术有限公司

(www.colorcon.com.cn)

硝苯地平(nifedipine) 是一种钙通道阻滞药，能松驰血管平滑肌，扩张冠脉和周围小动脉，降低外周阻力，临床上主要用于治疗心绞痛和各种类型的高血压。

硝苯地平是德国拜耳公司最早从一种植物果实的有效成分中发现的。1985 年每日2 次的Adalat-L 硝苯地平缓释片在日本上市。1998 年拜耳开发出每日1 次的Adalat-CR 缓释片。与L 型相比，Adalat-CR 降低了每日的服用次数，具有更好的患者依从性。同时Adalat-CR 对血药浓度的控制更加平稳。药物释放呈现类似直线的恒速体外释放曲线。

拜耳制备Adalat-CR 使用了包芯片的技术。通过两次压片，在先压制的小直径片芯的外层再次压制含有缓释性能辅料的大直径片剂，对小片芯进行包裹，以此来控制药物的释放行为。这一技术要求使用可压制包芯片的特制压片设备，同时片剂压制时，对片芯中小片的位置有严格的要求，小片位置偏离易出现外层缓释层压片的厚度不均，引起释放差异。这就使片剂的生产需要昂贵的先进压片设备和精确的工艺控制，生产效率低下，提高了制剂难度和生产成本。

除原研药以外，在日本橙皮书上可以检索到多个已上市的同品种等效的仿制药。虽然仿制药与原研药有着相同的生物等效结果，但是仿制药采用的是单层片芯加外层缓释包衣的简单技术。这一技术工艺更加容易操作，成本投入也显著降低，同时可以大大提高生产效率。我们通过使用美多秀TM 及爱多秀TM 等缓控释材料，参照日本上市的尼普洛(Nipro) 公司生产的Nifedipine-CR 仿制药的配方进行研究，来实现能与拜耳原研药Adalat-CR 具有同样生物等效，但生产高效、成本低廉且具高性价比配方的仿制药。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Varian VK7000 型溶出仪；Cary 50 型紫外分光检测装置(Varian，美国)；Sartorius BP-121S 型分析天平( 北京赛多利斯科学仪器) ；Rimek mini press- Ⅱ SF 型旋转式压片机(Rimek，印度) ；BY-300 型包衣机( 泰州市天泰制药机械厂) ；Pharma test 硬度检测仪(Pharma test，德国) ；电子数显千分尺( 桂林广陆数字测控股份有限公司)。

1.2 试药

硝苯地平原料( 微粉化，上海玉瑞)；硝苯地平缓释片(Nifedipine-CR10，日本Nipro)；羟丙甲纤维素( 美多秀TM2910 系列，美国陶氏化学)；乙基纤维素( 爱多秀TM，10cp，美国陶氏化学)；聚丙烯酸树脂(Eudragit RS PO，德国赢创) ；聚乙烯吡咯烷酮(K30，德国巴斯夫) ；聚乙二醇(PEG3350，美国陶氏化学) ；微粉硅胶( 德国赢创) ；硬脂酸镁( 湖州展望) ；标准胃溶型欧巴代® ；乙醇等其他试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 自制硝苯地平缓释片的制备

将占配方中85％ (w/w) 硝苯地平原料与聚丙烯酸树脂、美多秀、聚乙烯吡咯烷酮 K30、微粉硅胶及硬脂酸镁按处方量混合均匀，直接压制成片重130 mg 的片剂。用爱多秀和聚乙二醇(70 ∶ 30) 的90％乙醇进行控释包衣。包衣增重5％ (w/w)，包衣温度控制在35 ～ 40 ℃。包衣后的片剂采用溶液上药的方式将剩余15％ (w/w) 的硝苯地平载药到片芯上，载药黏合剂使用乙基纤维素和羟丙甲纤维素的90％乙醇。最后用标准型欧巴代® 水分散液在外层包有色衣。

2.2 自制片剂与Nipro 公司生产的Nifedipine-CR 的片剂性质的比较

取自制片剂和Nifedipine-CR，分别检测片剂外观尺寸、片重、硬度及观察溶出检测的状态，并进行比较。

2.3 药物释放度的检测

按中国药典2015 年版( 二部)0931 溶出度与释放度检测法第二法( 桨法) 装置，按2015 年663 号文附件普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则中的溶出介质配制组成分别配制pH 1.2、pH 4.0、pH6.8 的溶出介质，采用紫外- 可见分光光度法，以硝苯地平原料药作为对照，于波长237 nm、50 r/min 条件下分别检测于1 L 上述3 种介质及水中不同片剂药物的释放度。

3 结果

3.1 自制片与Nifedipine-CR 缓释片的片剂性质的比较结果见表1。从结果可以看出，自制片与日本上市的仿制片剂都有相似的外观和性质。

3.2 自制片剂与Nifedipine-CR 硝苯地平缓释片的释放度的比较结果见图1。从结果可以看出，采用相同的辅料及制备工艺可以得到与日本上市的仿制药Nifedipine-CR 相似的体外释放结果。相似因子f2>50，见表2。

3.3 观察自制配方与Nifedipine-CR 硝苯地平缓释片的溶出状态。自片芯进入介质后，外层的上药层先开始溶蚀。随后片芯逐渐膨胀，控释包衣层沿着片剂边缘开裂，片芯凝胶随时间渐渐溶蚀掉。最后在介质中只剩下不溶的控释包衣层。自制配方与Nifedipine-CR 仿制药有相似的溶蚀状态，最终控释包衣残留物状态相似。

4 结论

实验数据表明自制片剂与Nifedipine-CR 有相似的外观和片剂性质。药物溶出度检测时可以观察到自制片剂与Nifedipine-CR 有相似的药物层溶蚀、片芯膨胀过程和最终溶出物残留状态。释放度检测结果表明，自制片剂与Nifedipine-CR 在4 种不同pH 介质中释放结果相似(f2>50)。实验结果表明自制片采用美多秀TM为缓释材料的骨架片芯，使用爱多秀TM 为控释膜包衣，于外层美多秀TM 为黏合剂上药及欧巴代® 有色包衣的工艺方式可以得到与日本上市的仿制药相似的药物释放结果，根据日本橙皮书中该仿制药与原研药生物等效结果的研究，可以估计仿制该仿制药配方也可能得到与拜耳原研产品一致的生物等效结果。同时使用美多秀TM 及爱多秀TM 为缓控释辅料，采用单层骨架片芯加外层包衣控释的工艺可以避免昂贵包芯片压片设备的投入，提高片剂的生产效率，降低片剂的生产成本。该工艺及配方的开发可以为仿制药企业非常显著地提高同品种的生产效率及经济效益。

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