小领域深藏“大格局”：过敏性皮炎治疗药物的当下和未来

过敏性皮炎(Atopic dermatitis,AD)，也被称为过敏性湿疹，是一种皮肤炎症。AD通常与其他的过敏性疾病有关联，如过敏性鼻炎和哮喘。研究认为，AD与基因和环境的相互作用有关，这促进了皮肤屏障功能障碍和免疫系统失调，导致免疫蛋白E(IgE)介导的致敏作用发生。

AD通常出现在儿童时期，6月大婴儿约为45%。研究估计，在工业化国家，儿童和成人的AD比例分别为15-30%和2-10%。囿于安全性方面的考量，目前AD治疗方案往往疗效不佳，亟待满足的治疗需求仍然很高。

传 统 治 疗

外用药剂是AD的主要治疗药物，经常与全身性治疗、光疗等联合用于重症AD患者。AD的治疗首先使用的是润肤剂(Emolients)，如果疗效不佳，接着是外用皮质类固醇。外用皮质类固醇长期治疗会导致皮肤萎缩以及身体吸收等风险。外用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors)，比如他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)等，是局部治疗的二线用药，它能避免皮肤萎缩的风险。

在AD的全身性治疗过程中，口服类固醇药物，比如强的松(prednisone)，已经获得FDA批准，但考虑到其副作用，长期治疗一般会避免使用。另外，全身性治疗经常会发生超标签用药(off-label)的情况。比如环孢霉素(cyclosporine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、麦考酚酯(mycophenolate)、干扰素γ(interferon-γ)等，它们在重症AD的治疗中，都曾显示出良好的疗效。总之，因为缺乏长期的临床数据和用药指南，全身性治疗药物在不同国家使用情况差异很大。

新 兴 治 疗

随着第一个非类固醇外用药物Crisaborole以及第一个生物治疗药物Dupilumab获FDA批准上市，AD治疗药物的格局正逐渐发生改变。Crisaborole由辉瑞开发，是一种磷酸二酯酶-4(PED4)抑制剂；Dupilumab由Regeneron和Sanofi共同开发，是一种作用于白介素4受体α链的单抗。目前，AD治疗药物的研发焦点集中在磷酸二酯酶-4(PED4)抑制剂、白介素(Interleukins)单抗、JAK抑制剂以及组胺(Histamine)拮抗剂，如表1所示。

表1 一些过敏性皮炎(Atopic dermatitis)在研药物

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1. PED4抑制剂

cAMP(环磷酸腺苷)是一种重要的免疫调节因子，PED4能够降低cAMP的含量，这会导致免疫功能的紊乱，PED4抑制剂有利于阻断这一进程。

第一个非类固醇外用药物Crisaborole之所以能成功上市，这主要得益于两项由1500名AD患者参与的双盲、赋形剂对照的III期临床试验(AD-301、AD-302)。另外，Medimetriks开发的MM36已经完成临床II期，实验结果表明，MM36安全性、耐受性较好，能快速缓解青少年AD患者的痒痛感。III期试验将会在2018年第一季度展开。

2. 白介素(Interleukins)

目前，2型T辅助细胞(TH2)分泌的细胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-5、IL-31等，已经成为了AD治疗的潜在靶点，在研的药物以单抗为主。

由Regeneron和Sanofi联合开发的Dupilumab，采用皮下给药，抑制IL-4Rα，能够阻断IL-4、IL-13介导的生理过程。三个III期临床试验(SOLO1, SOLO2 and CHRONOS)都达到了临床终点，已经获FDA和EMA批准，用于中度到重度AD成年患者。同时，Dupilumab用于青少年AD患者的III临床试验正在展开。此外，由阿斯利康开发的MEDI-9314，也靶向IL-4Rα，其I临床试验正在展开。

IL-13靶向药物，比如Tralokinumab和Lebrikizumab，都是人源化IL-13单抗。Tralokinumab，由阿斯利康于2006年从Cambridge Antibody Technology收购而来，用于严重哮喘、AD等治疗。LEO公司买下了Tralokinumab用于皮肤病治疗的全球开发权，目前治疗AD的III临床试验正在展开；Lebrikizumab，由罗氏开发，在一项II期临床试验中，Lebrikizumab与外用药联合治疗AD，能显著提高疗效。Dermira购得了Lebrikizumab用于皮肤病治疗的全球开发权，准备在2018年开展治疗AD的IIb期试验。

IL-5能够诱导嗜酸性粒细胞分化、激活。由葛兰素史克开发的Mepolizumab，一种全人IL-5单抗。在2017年开展的一项II期临床试验中，Mepolizumab能适度改善AD的治疗。

IL-31靶向药，比如Nemolizumab，由Chugai&Galderma联合开发，人源化IL-31Rα单抗，在一项II期临床试验中能显著减低AD患者的瘙痒感，但只能轻微减轻炎症反应，这可能与IL-31主要调节神经系统而不是免疫系统有关。另外，BMS开发的BMS-981164也作用于IL-31，但自2015年I期临床之后，该项目并无最新进展。

当然，除了以上所述，还有很多靶向其它白介素的在研单抗。比如，AnaptysBio开发的ANB-020，一种IL-33 单抗；阿斯利康开发的Tezepelumab，一种TSLP单抗等，目前这些项目均已进入临床阶段。

3. JAK抑制剂

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。如今，JAK抑制剂成为治疗AD的候选药物。由Eli Lilly & Company联合开发的Baricitinib，是一种口服可逆的JAK1和JAK2抑制剂，Baricitinib与外用药联用的II期临床试验中，能够显著改善中度到重度AD的治疗效果；由AbbVie开发的Upadacitinib，是高选择性第二代口服JAK1抑制剂，在一项II期临床中，经过16周的治疗，Upadacitinib将AD的严重度降低90%，瘙痒度降低69%。由此，Upadacitinib也成了最受期待的JAK抑制剂。AbbVie准备在2018年开展Upadacitinib的III期临床。

4.  组胺(Histamine)拮抗剂

组胺是一种表达丰富的细胞信号分子，有四种已知的受体。抑制组胺H4受体(H4R)，就能降低TH2驱动的炎症反应和瘙痒程度。ZPL-389就是这样的一种H4R拮抗剂，由Ziarco&Novartis联合开发，目前处于II期临床。

市 场 格 局

据估计，目前全球AD治疗药物市场规模约为33亿美元，在过去4年里，年复合增长率为4%。外用皮质类固醇药物占主导地位，年度销售额达20亿美元，占比61%；全身性治疗药物年度销售额9.57亿美元，占比29%；外用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors)，他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)是两种重要的专利保护药物，年度销售额3.44亿美元，占比10%；由辉瑞开发的第一个非类固醇外用药物Crisaborole年度销售额为0.11亿美元，占比0.3%。如图1所示。

据估计，AD药物市场将在2022年达到60亿美元的规模，这主要得益于以Dupilumab为代表的生物药上市的拉动作用。比如，有人预测，Dupilumab的峰值销售额会达到25-40亿美元。然而，生物制剂普遍价格高昂，最终可能会成为AD治疗的二线药物。那些成本较低、通用性强且疗效显著的外用或口服的全身治疗药物将会成为一线治疗产品。

责编：Holly