在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别。
骨关节炎为退行性骨关节病，发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者血沉正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。
痛风多见于男性，好发部位第一跖趾关节，也可侵犯踝、膝、肘、腕及手指等关节，常呈反复发作，发作时多急骤起病，数小时内出现红、肿、热、痛，疼痛剧烈时不能触摸，同时血尿酸增高，关节腔穿刺或结节活检，可见到针状尿酸结晶。并可出现局部畸形及骨质破坏。骨破坏通常在第一跖趾关节内侧显示最为明显，典型表现为关节端边缘锐利的小囊状或穿凿样圆形或椭圆形骨缺损，缺损区边缘突起。
银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，骶髂关节和脊柱也常受损，可出现关节畸形，类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变，无皮下结节。在诊断银屑病性关节炎时，首先应肯定银屑病的诊断。
强直性脊柱炎以侵犯中轴关节为主，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。该病有以下特点：
① 青年男性多见；
② 主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称性关节受累为主，常有肌腱端炎；
③ 90～95%患者HLA-B27阳性；
④ 类风湿因子阴性；
⑤ 骶髂关节及脊柱的X线改变对诊断极有帮助。
感染性关节炎有两种类型：一为病原体直接侵犯关节，如金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌及链球菌等感染，尤其发生败血症时。在原发感染的基础上，病人出现寒战、高热、受累关节剧烈疼痛，关节肿胀活动障碍。以下肢负重关节如髋关节和膝关节发病最多，不对称，多为单关节炎，关节腔穿刺液呈化脓性改变，涂片或培养可找到致病菌。
X线关节摄片可见关节局部脱钙、骨质侵蚀及关节间隙变窄，易并发骨膜炎及骨髓炎；另一为感染性变态反应性关节炎；在感染过程中，由于细菌毒素或代谢产物所致。如金黄色葡萄球菌败血症、亚急性细菌性心内膜炎、猩红热后关节炎、菌痢后关节炎、脑膜炎后关节炎及布氏杆菌性关节炎等。主要表现为四肢大关节游走性疼痛，可有局部红肿，一般经1～2周治疗获愈。
结核性关节炎有全身性结核及低热、盗汗等结核病毒性症状。急性期关节有轻度红肿热痛，呈游走性，有周期性好转与恶化。主要侵犯指、腕、肩、踝及膝关节，可有结节性红斑，血清类风湿因子阴性。结核菌素试验阳性。
干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。