“符合BE豁免条件”的BCS I类药物，一定BE等效吗？不等效怎么分析？

本文通过一个文献中的案例，分析“符合BE豁免条件”的BCS I类药物，为什么不一定BE等效！

在仿制药申报中，对于含生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，简称BCS）I类药物（BCS I）的速释制剂，如果仿制药为快速溶出，且溶出曲线与参比制剂相似，根据法规要求可以采用体外溶出试验代替体内BE研究，即可申请申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。

例如，CFDA发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》中就规定对于BCS I类药物，申请BE豁免时需要证明以下几点：

（1）药物具有高溶解性；

（2）药物具有高渗透性；

（3）仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

本文以酒石酸吡唑坦片（zolpidem）为例，讨论了当其“符合BCS豁免条件”时，BE试验中Cmax却存在差异，导致BE失败的原因，值得借鉴和思考。

参比制剂：思诺思Stilnox (Sanofi-Aventis)为非安定类安眠药，规格为10mg。

pKa：5.65

BCS分类：BCS I类（高溶解性，高渗透性）。

溶解度：

溶液

溶解度（mg/ml）

pH1.2

48.24

pH4.5

23.23

pH6.8

6.60

通过上表可见，本品为pH依赖性药物，呈弱碱性，随着pH的升高，溶解度下降。1.25ml即可溶解最大剂量（10mg），因此为高溶解性药物。

渗透性试验：由于其渗透性大于metoprolol，因此确定为高渗透性药物。

溶出条件：桨法，900ml，50rpm（后期研究采用30rpm），介质为pH1.2、4.5、6.8，并考察了pH2.0、6.0、6.5，也考察了不同浓度缓冲液。

体外溶出结果：参比制剂（蓝色线）、BE等效制剂（BE批，绿色线）、BE不等效制剂（N-BE批，红色线）的体外溶出曲线如下（50rpm，900ml，pH1.2、4.5、6.0、6.8及不同缓冲液浓度）。由于15min均大于85%，因此当时被判断为体外溶出相似，符合豁免条件。

BE试验结果：参比制剂、BE等效制剂（BE批）、BE不等效制剂（N-BE批）的BE试验结果如下表，因为Cmax生物等效判断标准为80.00%-125.00%，而N-BE的Cmax与原研不等效，因此判断BE不等效！

原因分析：处方差异、胃排空影响、崩解时限，这些是否影响了Cmax？

处方因素：处方组成存在一定差异，所以考察了辅料对膜通透性的影响。

制剂

片芯

包衣

参比制剂

乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁

羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇400

BE批

乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁

羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和吐温80

N-BE批

乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁

羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇6000、滑石粉

膜通透性试验对比：将不同处方组成的辅料与原料一起做膜通过性试验，结果表明辅料对膜通透性基本无影响。

胃排空时间：Rats动物试验表明，N-BE批的排空速率低。对于高渗透性药物，排空是限速步骤，如果排空时间长，Cmax会偏低，尤其是短半衰期的药物。有文献表明，快速崩解、快速排空的高渗透药物paracetamol，能够快速吸收且Cmax值高。作者认为这两个药物二者具有相似性，因此研究时进行了比较。

作者同时分析，处方的差异不会影响排空，且处方因素对渗透性几乎没有影响，因此，作者认为，胃排空的差异是由崩解差异引起的，而不是辅料。

作者另一个假设是：药物在胃排空时不是以溶液形式存在的，如果体内溶出比体外条件（50rpm，900ml）慢，那么N-BE批的体内溶出就会变低，因此进行了崩解研究。

崩解试验：N-BE批样品的崩解时限长于参比和BE批，而后两者差异不大，说明崩解时限的区分力较好！

低转速下的溶出曲线：由于paracetamol也做了30rpm的对比研究，因此，作者也采用30rpm考察了pH1.2、6.8下的溶出曲线。结果发现N-BE批不相似，BE批基本一致，说明30rpm条件区分力较好！50rpm无法区分这种差异。

通过这项研究，作者建议低转速更有区分力，即使对于出现堆积的药物，50rpm或更高转速也不应该作为BE豁免的依据。

文献阅读体会：

根据我国CFDA发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》规定，口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转，或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

美国FDA《基于生物药剂学分类速释口服固体制剂的体内生物利用度和生物等效性研究的豁免》指导原则规定与我国规定一致。

CFDA发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》中规定对于BCS I类药物，申请BE豁免时需要证明的第三点为：仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

这其中包含了几个关键词：快速溶出/非常快速溶出、500ml（或更少）、30min/15min。

指导原则中明确说明BCS I类应符合快速溶出，而不是非常快速溶出。本例子中采用了50rpm，900ml，以15min作为考察，并期望作为BE豁免申请条件，可见是不符合FDA/CFDA指导原则的，也就是说，不应该用900ml，并将15min作为观察点进行考察。

经检索，FDA溶出数据库、USP40、JP17中，均采用900ml，50rpm，0.01mol/L盐酸（pH2.0）作为溶出介质，取样时间USP40 Test1为15min、Test2为20min、JP17为15min。日本橙皮书中规定采用水作为溶出介质，900ml、50rpm作为溶出条件，不同介质中的曲线如下图，可见15min也都接近或超过85%。以上条件可能都不具有区分力。

对于BCS I类的速释制剂，不要认为一定BE等效，也存在BE不等效的可能！单纯依靠BCS分类妄想BE豁免是不科学的，BE豁免也不是想象的那么简单的。文献中提到的崩解时限检查有时在考察制剂特性方面有其特殊优势，应重视这个实验。甚至在极端情况下，将二者同时扔在装有一定体积的烧杯中进行观察，也可以看出明显的崩解差异。

溶出试验的影响因素很多，转速、体积、pH、堆积等等，不应迷信溶出可以解决BE问题，应综合考虑所研究的制剂/剂型的各种因素，如处方差异、工艺设计的合理性/特点、该制剂所有相关检测指标（溶出，特别应注意硬度、崩解），不应单从某一个角度（如溶出曲线）去考虑，应该多维度考察。

对于快速溶出的药物，Cmax不等效可能性很大！相似药物的已有文献报道及研究思路有时可以借鉴，应注意归类总结。

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