恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效研究

摘要

目的：探讨恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的效果，为临床慢性乙型肝炎抗病毒治疗提供依据。方法：选取在我院接受治疗的９０例慢性乙型肝炎患者进行研究，采用随机数字表法将其随机分为对照组和实验组，每组４５例。其中对照组患者给予阿德福韦酯联合拉米夫定常规治疗，实验组给予恩替卡韦治疗。分别在治疗第３ 个月、６ 个月、９ 个月和１２个月时检测两组患者的组织学改善情况以及 ＨＢｅＡｇ转阴率、ＨＢＶＤＮＡ 转阴率、ＡＬＴ 复常率等指标，同时记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，以评价其治疗效果。结果：实验组患者治疗第６个月时 ＨＢＶＤＮＡ 转阴率明显高于对照组（Ｐ＜０．０５）；两组患者 ＨＢｅＡｇ转阴率和 ＡＬＴ 复常率在不同时间点比较均差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；治疗第１２个月时，实验组患者 ＨＢＶＤＮＡ 下降值明显高于对照组（Ｐ＜０．０５），而两组患者 ＨＢｅＡｇ转换率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；两组患者治疗第１２个月时组织学改善率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论：恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎效果显著、起效快，长期应用效果与阿德福韦酯联合拉米夫定治疗效果相当，同时其不良反应少、安全性高，且在合并其他疾病患者的治疗中也能获得明显的效果。

关键词　慢性乙型肝炎　恩替卡韦　抗病毒　治疗效果

慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）是导致乙肝疾病进展和病情迁延不愈最首要的因素，因此及时且有效的抗病毒治疗则是慢性乙型肝炎治疗中最重要的内容［１］。目前，临床上用来治疗慢性乙肝的常用药物包括干扰素和核苷或核苷酸类似物［２］。最早使用的干扰素治疗使用不方便且患者耐受性差，使其逐渐被核苷类似物取代。阿德福韦和拉米夫定是核苷类似物中治疗慢性乙肝最常用的药物，２００５ 年美国ＦＤＡ批准上市的恩替卡韦因其具有强效抗病毒作用和更高的安全性在国内也开始应用于临床［３］，本院对前来我院治疗的慢性乙型肝炎患者应用恩替卡韦进行治疗，获得了满意的效果，现将具体结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择２０１４ 年１ 月－２０１５ 年９ 月在我院接受治疗的９０ 例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，将其随机分为对照组与实验组，每组４５例。所有患者均为 ＨｂｅＡｇ 检测结果阳性。其中对照组中男 ２４ 例，女 ２１ 例，年 龄 ２２～６５ 岁，平 均年龄（３６．１±７．５）岁；平均体质量（６３±１２）ｋｇ，ＢＭＩ为２３．３７±３．４９；ＨＢＶＤＮＡ 载量为（８．０±１．３）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ；ＡＬＴ 为（１９０±９８．７）ＩＵ／Ｌ。实验组中男２１例，女２４ 例，年龄２０～６３ 岁，平均年龄（３４．８±８．７）岁；平均体质量（６６±１３）ｋｇ，ＢＭＩ为２３．０６±３．５２；ＨＢＶＤＮＡ 载量为（７．８±１．６）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ；ＡＬＴ 为（１９３±１００．４）ＩＵ／Ｌ。两组患者在年龄、性别、肝功能、ＨＢＶＤＮＡ 等一般资料比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

1.2 治疗方法

对照组患者给予阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗：阿德福韦酯片，１０ｍｇ／ｄ，１ 次／ｄ；拉米夫定片，０．１ｇ／ｄ，１ 次／ｄ，两种药物同时服用。实验 组 患 者 给 予 恩 替 卡 韦 治 疗：恩 替 卡 韦 片，０．５ｍｇ／ｄ，１ 次／ｄ，口 服。两组患者均连续治疗 １２个月。

1.3观察指标

分别在治疗第３个月、６个月、９个月和１２个月时检测两组患者的组织学改善情况以及 ＨｂｅＡｇ转阴率、ＨＢＶＤＮＡ 转阴率、ＡＬＴ 复常率等指标，采用 ＰＣＲ 法检测 ＨＢＶＤＮＡ，其含量＜ 检测的下限，或检测不到，或与基线水平相比下降在２ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ及以上。同时记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括治疗期间患者出现疲劳、恶心、头疼、消化不良、腹泻、失眠、咳嗽、上呼吸道感染、呕吐等常见不良反应；血常规及肾功能变化情况；以及少见和严重的不良反应。

1.4 统计学分析

应用 ＳＰＳＳ２１．０ 软件进行统计学处理，采用（ｘ±ｓ）表示计量资料，行ｔ检验进行比较；不良反应发生情况以及组织学改善等计数资料。采用百分率和频数表示，进行X²检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点 ＨＢｅＡｇ转阴率、ＨＢＶＤＮＡ 转阴率以及 ＡＬＴ 复常率比较。根据表１可知， 实验组患者治疗第６个月时 ＨＢＶＤＮＡ 转阴率明显高于对照组（Ｐ＜０．０５）；两组患者 ＨＢｅＡｇ转阴率和ＡＬＴ 复常率在不同时间点比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

表１　两组患者不同时间点 ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ 转阴率及 ＡＬＴ 复常率比较〔ｎ（％）〕

  注：与对照组相比，＊Ｐ＜０．０５。

2.2 两组患者治疗第１２个月时 ＨＢＶＤＮＡ 下降值及 ＨＢｅＡｇ转换率比较治疗第１２ 个月时，实验组患者 ＨＢＶＤＮＡ 下降值为（６．７±１．６）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ明显高于对照组的（５．３±２．１）ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ（Ｐ＜０．０５），而  ＨＢｅＡｇ 转换率实验组为 ２２．２％ （１０／４５），对照组为１７．８％（８／４５），两组患者比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

2.3 两组患者组织学改善及不良反应发生情况比较治疗第１２个月时，对照组患者组织学改善率为６８．９％ （３１／４５），实验组为７３．３％ （３３／４５），两组比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。治疗期间，两组患者血常规和肾功能检测指标均处于正常范围内。对照组中常见不良反应发生率为１３．３％（６／４５），其中疲劳１例、腹痛２例、恶心１ 例、头痛１ 例、呕吐１ 例，未接受任何治疗，所有不良反应均自行缓解并消失。同时１例患者在治疗第１０个月时出现胰腺炎，给予甲硝唑联合青霉素治疗后症状好转。实验组患者未发生严重不良反应，常 见不良反应发生率为８．９％（４／４５），其中恶心２ 例、眩晕１ 例、咳嗽１ 例，未接受任何治疗，所有不良反应均自行缓解并消失。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

3 讨论

在慢性乙肝的治疗中，核苷类似物具有起效快、吸收好、应用方便以及治疗效果好等优越性，得到了越来越多医生的青睐。在我国国内上市的核苷类似物主要有阿德福韦、拉米夫定、替比夫定以及恩替卡韦，其中恩替卡韦上市时间较短，其确切疗效仍需要大范围的临床实践证实。

抗病毒治疗对于慢性乙肝患者而言意义重大。抗病毒治疗可抑制乙肝病毒的复制，减轻肝细胞炎症反应，延缓其转变为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭以及肝癌等严重肝组织病变的进程，从而延长患者的生存时间，改善其生存质量［４］。恩替卡韦作为一种抗病毒药物，可抑制乙肝病毒多聚酶活性，其在体内通过磷酸化成为具有活性且半衰期较长的三磷酸盐，可竞争性与乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷结合，从而抑制该酶的启动、ｍＲ－ＮＡ 逆转录负链以及 ＤＮＡ 正链合成的三种活性。研究指出，恩替卡韦抑制乙肝病毒 ＤＮＡ 合成效果要明显强于拉米夫定［５］。临床实践证实目前核苷类似物在抗乙肝病毒的治疗中已经存在有交叉耐药的现象，但在细胞实验中发现对拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的耐药性可减弱８～３０ 倍，且对阿德福韦耐药的病毒对恩替卡韦也完全敏感［６］。本研究结果显示：实验组患者治疗第６ 个月时 ＨＢＶＤＮＡ 转阴率明显高 于 对 照 组 （Ｐ ＜０．０５）；两 组 患 者ＨＢｅＡｇ转阴率和 ＡＬＴ 复常率在不同时间点比较均差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；治疗第 １２ 个月时，实验组患者 ＨＢＶＤＮＡ   下降值明显高于对照组（Ｐ＜０．０５），两组患者 ＨＢｅＡｇ转换率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；两组患者治疗第１２个月时组瘤的微环境发生改变，抑制肿瘤组织中微血管的形成，从而抑制肿瘤的增殖、转移［９，１０］。

２０１４年公布的一项研究发现阿帕替尼在治疗晚期三阴性乳腺癌Ⅱ期临床研究显示，５０例可评价患者中中位ＰＦＳ及 ＯＳ分别为５．３个月和１１个月［１１］。上述报道显示至随访结束时有２例患者ＰＦＳ持续超过１１个月。研究显示阿帕替尼在晚期三阴性乳腺癌中的治疗有一定疗效。Ｈｕ　Ｘ［１２］等研究表明阿帕替尼治疗非三阴性乳腺癌中有潜在的生存获益。３８例晚期乳腺癌患者接受阿帕替尼治疗，结果显示客观缓解率（ＯＲＲ）为１６．７％，ＤＣＲ 为６６．７％。

此次小样本Ⅱ期临床研究分析靶向药物阿帕替尼三线治疗晚期乳腺癌２０例，随访至２０１６年７月，无１ 例失访。ＤＣＲ 为７５．０％，ｍＴＴＰ 为１２．００ 个月，与相关研究结果相似，结果表明晚期乳腺癌患者在一线、二线治疗失败情况下尝试给予靶向药物阿帕替尼治疗是可获益的。但此次研究样本量少，缺乏随机对照研究，希望有大样本、随机对照临床研究进一步证实。

综上所述，靶向药物阿帕替尼针对一线、二线耐药的晚期乳腺癌治疗可取得一定疗效，为今后一线、二线耐药的晚期乳腺癌治疗提供一定参考。

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