2016-2017年CFDA批准上市新药审评概述（二）​

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阿法替尼片

阿法替尼（Afatinib，Giotrif）是勃林格殷格翰研制开发的不可逆结合的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2013年7月12日首先获美国FDA批准上市，之后获得EMA批准，用于具有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌治疗。2016年3月和4月又分别获EMA和FDA批准增加“含铂化疗失败的鳞状组织学非小细胞肺癌”适应症。此次在我国批准用于“具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌”，推荐剂量为40mg，每日一次。

支持阿法替尼在我国批准单药治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的主要依据来自研究1200.22(LUX-Lung 2), 1200.23(LUX-Lung 1), 1200.32(LUX-Lung-3),1200.34(LUX-Lung-6), 1200.42 (LUX-Lung-5)。1200.32(III期，n=345)、1200.34(III期，n=364,包括中国患者327例）、1200.22（II期，n=129）是在初治的具有EGFR敏感突变的NSCLC患者中开展的研究，1200.23（IIb/III期，n=585,包括中国患者109例）、1200.42（III期，n=1154,包括中国患者140例）是在既往经过EGFR TKI治疗后进展的NSCLC患者开展的研究。LUX-Lung-3是全球范围内开展的一项在IIIB/IV期EGFR敏感突变的非小细胞肺腺癌患者中的随机、开放、对照、III期国际多中心临床试验，对比阿法替尼（40mg，每天一次，每21天为一疗程）和标准化疗（培美曲塞500mg/m2，顺铂75mg/m2，第1天给药，每21天为一疗程，6个疗程）的安全有效性。结果表明，阿法替尼组的中位无进展生存时间（PFS）为11.14月，化疗组为6.9月，HR=0.58，p=0.0004，研究者和独立评估结论一致。LUX-Lung-6研究是在亚洲国家（包括中国、韩国、泰国）进行的一项多中心、随机、开放、对照的III期国际多中心临床试验。该研究设计与研究LUX-Lung-3基本相同，只是对照组化疗方案不同，改为吉西他滨+顺铂（吉西他滨1250mg/㎡d1，d8/顺铂75mg/㎡d1，21天为一个疗程，最多6个疗程）。结果同样证实阿法替尼相对化疗组的优势，试验组和对照组中位PFS分别为11.01月和5.59月，HR=0.300，p＜0.0001。两项研究的亚组分析结果显示，无论性别、年龄、PS状态、吸烟史和EGFR突变类型，阿法替尼组PFS均能获益，且获益具有统计学意义。其它试验也提供了进一步支持性结果。总体上，这些临床试验结果显示，阿法替尼作为一线和二线治疗对有EGFR突变的晚期和转移性非小细胞肺癌患者均可带来PFS的延长，提高肿瘤缓解率和疾病控制率，改善疾病相关症状和总体健康状态，并延缓症状恶化。中国患者、亚洲患者和总体人群的疗效相当。

支持肺鳞癌适应症主要依据来自研究1200.125(LUX-Lung8)。该研究为随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床试验，比较阿法替尼与厄洛替尼在经一线铂类化疗后进展的肺晚期鳞状细胞癌患者二线治疗。共随机入组669名患者（阿法替尼335名，厄洛替尼334名），其中包括台湾和中国大陆人群75例（阿法替尼组42例/厄洛替尼组33例）。研究结果表明，阿法替尼治疗患者的主要终点中位PFS相比厄洛替尼治疗患者有统计学意义的显著改善（阿法替尼2.43个月，厄洛替尼1.94个月；风险比 [HR] 0.822；95%置信区间 [CI] 0.676-0.998；p=0.0427）。阿法替尼的治疗效应PFS在各亚组内一致，在几个亚组均达到统计学意义，包括东亚患者，女性患者，鳞状组织学患者（不包括混合组织学患者），以及未接受过既往维持治疗的患者。次要终点方面，包括总生存、客观缓解率、疾病控制率、生活质量等在阿法替尼组均显示出优势。

甲磺酸奥希替尼片

EGFR-TKI继发性耐药涉及多个作用机制，其中50%左右患者是由于产生T790M位点的突变，此作用机制被认为是此类治疗耐药性出现的主要途径。

甲磺酸奥希替尼片是一种口服、强效、选择性、不可逆的第三代EGFR-TKI，能够有效作用于EGFRm(TKI敏感性相关突变)和EGFR T790M突变阳性(TKI耐药性相关突变)形式的EGFR，且对野生型EGFR的活性很低。从而克服T790M耐药性机制，成为一线治疗失败后的具有T790M突变患者的治疗选择。  

本次在中国批准上市，用于“既往经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗”，推荐的剂量为80mg每日一次，根据患者个体的安全性和耐受性可进行剂量调整。

支持本品上市的主要依据为全球注册的关键II期AURA扩展研究和AURA2研究，以及在中国开展的一项Ⅰ期药理学AURA18研究和一项中国主导的II期AURA17研究。

AURA扩展研究和AURA2研究均为在接受至少1种EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC经治患者评价甲磺酸奥希替尼片 80 mg每日一次治疗的安全性、药代动力学和疗效的开放性、单臂、II期研究。结果表明，自第二个数据截止日期（AURA扩展研究和AURA 2研究中位随访时间分别为6.9和6.7个月），两项研究汇总（N=411）的ORR为66.1%，盲态独立中心审查(BICR)及研究者评估以及缓解分析集与全分析集的主要可评价患者均测得一致性高客观缓解率。次要疗效指标 疾病控制率（DCR）为91%，中位PFS为9.7个月（38.7%成熟度）。

AURA 17研究作为中国主导的II期研究，是以全球II期研究为参考而设计，但其仅招募亚太地区患者，其中中国患者(148/171[86.5%]例)。以证实中国患者及全球患者之间的数据具有一致性。在数据截至日期 （中位随访时间4.2个月），研究（N=171）的ORR为60.2%，其中中国亚组的ORR为59.7%。次要疗效指标DCR为88%，中位PFS还未达到。以上疗效数据与全球II期研究结果高度一致。

AURA18研究(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期，开放性研究，该项研究考察了口服甲磺酸奥希替尼片在两个给药剂量(40 mg和80 mg)的药代动力学特征。药代动力学结果显示，奥希替尼单次给药后的PK参数与欧美人群相当。同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。

安全性方面，AURA 17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有：腹泻(29%)和皮疹(20%)。与全球II期研究相比，AURA17中CTCAE≥3度不良事件的总发生率更低(24/171例[14.0%] vs 121/411例[29.4%])。

维莫非尼片

恶性黑色素瘤是一种发病率极低致死率极高的恶性肿瘤，在欧美日等国均被定义为罕见病；亚洲发病率显著低于西方，现有流行病学数据显示中国发病率仅为0.48/10万（美国21.6/10万）。转移性黑色素瘤是致死率最高的癌症之一，IV期患者5年生存率仅为4.6%。BRAF突变与黑色素瘤患者较差的预后相关（中国患者突变率约24-28%），据估算中国每年BRAF V600 突变的III /IV期黑色素瘤患者不足千人。

本次在中国批准适应症为“维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤”，用法用量为“960mg，口服，每日两次”。

支持该品种在中国批准上市的主要临床试验数据为全球关键III期研究NO25026（一线治疗）、II期研究NP22657（一线治疗失败的患者）及一项中国患者I期研究（YO28390）。

研究NO25026是一项随机、对照、开放设计的全球关键III期研究，既往未接受过针对晚期疾病化疗的BRAF V600突变阳性无法切除/转移性黑色素瘤（ IIIC/IV期，AJCC）患者随机接受维莫非尼或达卡巴嗪治疗。研究共入选675名受试者，其中包括维莫非尼组337名，达卡巴嗪组338名。研究结果显示确认ORR 57% vs 9%，中位OS 13.6 vs 9.7个月，HR=0.70 (95% CI: 0.57, 0.87)，中位PFS 6.9 vs. 1.6 个月，HR =0.38 (95% CI: 0.32, 0.46)，维莫非尼组具有统计学显著的临床获益。

研究NP22657是一项在至少接受过一次既往治疗的转移性黑色素瘤患者中进行的II期、单组、国际多中心研究。共入选132名患者，其中49%的患者既往治疗失败的次数 ≥ 2，中位随访时间为6.87个月（范围0.6至11.3个月之间）。主要终点——独立审查委员会评估的经确认的最佳总体缓解率（CR + PR）为52%（95%置信区间：43%，61%），中位缓解持续时间为6.5个月（95%置信区间：5.6，未达到）。在30%的患者中，观察到基于RECIST 1.1判定的疾病稳定。中位总生存期尚未达到（95%置信区间：9.5个月，未达到），6个月生存率为77%（95%置信区间：70%，85%）。中位PFS为6.1个月（95%置信区间：5.5，6.9），6个月PFS率为52%（95%置信区间：43%，61%）。

研究YO28390是一项在中国患者中开展的I期、单组临床研究，包含一个PK队列（N=20）和一个扩展队列（N=26）。由研究者评估，经确认的最佳总体缓解率为52%（95%置信区间：37%，67%）。中位缓解持续时间为9.1个月（95%置信区间：7.4，未达到）。在46%的患者中，观察到基于RECIST 1.1判定的疾病稳定。中位PFS为8.3个月（95%置信区间：5.7，10.9），中位总生存期为13.5个月（95%置信区间：12.2个月，未达到）。中国患者的药代动力学特征基本与在高加索人人群中观察到的特征一致，中国患者接受治疗后观察到的疗效与在高加索人人群中观察到的疗效基本一致。中国患者接受维莫非尼治疗的客观缓解率与达卡巴嗪中国历史数据相比有显著提高（52% vs 3.7%）。

安全性方面，维莫非尼治疗最常见不良事件为皮肤和皮下组织病症，包括脱发、皮疹和光敏反应。III期研究NO25026中接受维莫非尼治疗的患者中发生率≥10%并且发生率大于对照组达卡巴嗪两倍的其他不良事件包括皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）、皮肤乳头状瘤、关节痛、头痛、味觉障碍、发热、外周性水肿、肢体疼痛、肌痛、食欲下降、腹泻、角化过度、脂溢性角化病和皮肤干燥。中国患者接受维莫非尼治疗的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。

舒更葡糖钠注射液

舒更葡糖钠注射液（Sugammadex Sodium Injection），商品名为布瑞亭（Bridion），是由默沙东公司开发的全球首个和唯一的特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物。它是一种经修饰的γ-环糊精，通过与神经肌肉阻滞药物罗库溴铵或维库溴铵在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠注射液为单剂量静脉注射给药，于2008年7月首次在欧盟批准上市，迄今为止已在包括美国和日本的79个国家注册上市。此次在我国批准的上市规格为2ml:200mg和5ml:500mg。批准适应症为在成人中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞；在儿童和青少年中（2～17岁），仅推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞。

支持本品在我国上市的依据包括在国外开展的关键性临床研究，以及在我国开展的1项药代动力学研究和2项Ⅲ期临床试验。

在一项关键性全球临床研究中，受试者给予罗库溴铵或维库溴铵保持深度神经肌肉阻滞，在强直刺激后计数（PTCs）1～2时随机给予4毫克/公斤舒更葡糖钠或70微克/公斤新斯的明，从开始给予本品或新斯的明至T4/T1比值恢复到0.9的中位时间是：用罗库溴铵麻醉的受试者，舒更葡糖钠组 2.7分钟恢复，新斯的明组49.0分钟恢复；用维库溴铵麻醉的受试者，舒更葡糖钠组3.3分钟恢复，新斯的明组49.9分钟恢复。舒更葡糖钠明显优于新斯的明。在另一项关键性全球临床研究中，受试者给予罗库溴铵保持中度神经肌肉阻滞，在T2重现时随机给予2毫克/公斤舒更葡糖钠或70微克/公斤新斯的明，从开始给予本品或新斯的明至T4/T1比值恢复到0.9的中位时间是：用罗库溴铵麻醉的受试者，舒更葡糖钠组1.4分钟恢复，新斯的明组17.6分钟恢复。舒更葡糖钠明显优于新斯的明。以上两个研究是本品在国外上市的主要临床依据。

本品在中国共进行了2项Ⅲ期临床研究和1项药代动力学研究。在11名中国健康受试者参与评价本品1、 2、 4毫克/公斤单次给药的药代动力学研究中，关键药代动力学参数提示在研究剂量范围内，舒更葡糖钠暴露量大致以与剂量成比例的方式增加，符合线性药代动力学特征。与白种人、日本健康受试者的结果相当，安全且耐受性良好。在一项罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞的多中心、开放性Ⅲ期临床研究中，115名中国患者接受了治疗，在最后一剂罗库溴铵给药后出现1～2PTCs时给予4毫克/公斤的舒更葡糖钠，从开始给予本品至T4/T1比值恢复到0.9的中位时间是2.2分钟，证明本品可以迅速拮抗罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞。在另一项罗库溴铵诱导的中度神经肌肉阻滞的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究中，共有231例中国患者接受治疗，其中舒更葡糖钠组120例，新斯的明组111例。在最后一剂罗库溴铵给药后T2重现时给予2毫克/公斤的舒更葡糖钠，从开始给予本品至T4/T1比值恢复到0.9的中位时间是：舒更葡糖钠组1.4分钟，新斯的明组8.8分钟。舒更葡糖钠较新斯的明快5.7倍，明显优于新斯的明。两项Ⅲ期临床研究证明在中国受试者中本品可以迅速拮抗罗库溴铵诱导的任何深度的神经肌肉阻滞，明显优于现有治疗手段。

安全性方面，在中国完成的三项临床研究中，舒更葡糖钠注射液总体耐受性良好，无严重不良事件发生，十分常见（≥10%）的不良事件为切口部位疼痛和发热，安全性风险可控。

责编：Holly

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