化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较

起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。随着ICHQ11指导原则的出台，ICH地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。相比较而言，我国对此问题的认识也在逐步深入。

在原料药相关指南中，“起始物料（starting material）”和“原料药起始物料（API starting material）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产工艺实施GMP的起点标志，但对于化学合成的原料药而言，二者是一致的。

ICHQ7对“起始物料”的定义包含了以下要素：①是用于生产某种原料药并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间体，或者其他原料药。②可以是商业来源的物料，通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以由申请人自行生产。③通常具有明确的物理、化学性质和结构。

 1.1起始物料的重要性

起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。例如，起始物料中的含水量对无水反应的影响。更为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开始。在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描述是从起始物料开始；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点；另外，起始物料还是变更管理的重要节点，一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更。

 1.2国外对起始物料的基本要求

FDA

FDA关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料是原料药结构的重要组成部分。②起始物料可以从商业渠道获得。若拟用作起始物料的化学物质已在其他非药品领域作为商品销售广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需论证该物料选择的合理性。③起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱在文献中有详细的说明。一般而言，起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不大于0.10%。④起始物料与原料药之间应有多个合成步骤，FDA把合成路线中最临近原料药的化合物定义为最后中间体，并规定，由最后中间体生成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且不能是简单的成酯反应，也不能是成盐、重结晶或拆分等。FDA还要求，如拟缩短所批准的合成路线，从起始物料到原料药之间至少应有两个合成步骤。⑤起始物料的结构不能过于复杂，采用常用技术应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。

FDA要求，申报资料中应列出所有的起始物料，提供生产商的名称、联系方式以及生产地址等信息；提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中需要包括鉴别、含量和各杂质的控制等；提供外购起始物料的详细合成路线（应包含过程控制、分离的中间体、所用试剂/溶剂等信息）或由起始物料供应商递交相关文件；起始物料供应商的变更或者生产工艺的变化应告知FDA，并提供相应的支持性资料。

欧盟

欧盟关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：

起始物料作为一个重要结构片段被引入到原料药结构中，但其结构通常不应该与原料药很接近，包括相对大小和复杂性（取决于从起始物料到原料药之间的反应步骤数）。

起始物料的特性应得到充分鉴定。

从起始物料到原料药之间应有多个涉及共价键形成或者断裂的合成步骤。

详尽的原料药工艺描述应涵盖所有对安全性和/或有效性产生关键影响的合成步骤，例如，遗传毒性物质使用或生成的步骤、影响原料药整体立体化学的步骤等。

在申报资料中，应明确起始物料生产商的名称和地址，并提供包括杂质谱在内的完整的质量标准；为帮助对起始物料质量标准的评价，还应当提供起始物料的生产信息，包括涵盖足够多合成步骤的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂；另外，需要对起始物料选择的合理性进行说明，商业可获得不是选择起始物料的充分理由。

ICH

ICH在协调各成员国和地区要求的基础上，基于科学和风险考虑提出了化学合成原料药起始物料选择的6条基本原则，主要内容概括如下：

通常，发生在原料药生产工艺前端的物料属性或操作条件的改变，对原料药质量的潜在影响相对较小。原料药生产步骤的长短与风险之间的关系需要考虑原料药的物理性质以及杂质的形成、转化及清除。其中，原料药的物理性质取决于生产工艺末端的最后结晶步骤以及后续的粉碎、微粉化等处理；一般情况下，对分离中间体的洗涤、结晶等纯化操作有利于去除杂质，在工艺前端引入或产生的杂质比在后期生成的杂质有更多的机会通过纯化操作去除，因此被带入到原料药中的量会更少。

监管机构要对原料药以及原料药生产工艺是否得到充分控制进行评价，包括是否对杂质进行了适当的控制。为了满足评价需要，申报资料中需要包含充分的原料药生产工艺描述，以帮助监管机构理解杂质在工艺中是如何产生的，工艺改变如何影响杂质的形成、转化和清除，以及为什么说拟定的控制策略适用于原料药生产工艺。工艺描述一般需要包括多个化学转化步骤，也就是C-X键或C-C键形成或断裂的步骤。

申报工艺通常应当包含影响原料药杂质谱的生产步骤。

收敛型原料药合成路线的每一个分支均始于一个或多个起始物料。针对每一个分支，从起始物料第一次使用开始就要遵循GMP的要求。在GMP条件下开展生产，并结合适当的控制策略方能保证原料药的质量。

起始物料应当是有明确化学性质和结构的物质。未分离的中间体通常不适宜作为起始物料。

起始物料应当是原料药的“重要结构片段”。强调“重要结构片段”是为了把起始物料与试剂、溶剂以及其他原材料区分开来。用来制备盐，酯或其他简单衍生物的常用化学品通常视为试剂。

ICHQ11指导原则指出，在选择起始物料时应通盘考虑所有基本原则，不能单独使用其中一条原则。另外，申报资料中要明确所有拟定的起始物料并提供其质量标准，要基于选择原则对每个起始物料选择的合理性进行说明，并提供以下信息：①分析方法对起始物料中所含杂质的检测能力。②起始物料所含杂质以及这些杂质的衍生物在后续工艺步骤中的转化及清除情况。③拟定的各起始物料质量标准在整体控制策略中的作用。Q11也指出，除了拟作为起始物料使用外，已经在已有的非药品市场作为商品销售的化学物质通常视为有商业来源的化学物质，此类物质作为起始物料不需要进行论证。

 1.3国内对起始物料的基本要求

我国于2005年首次提出起始物料（我国指导原则中称为“起始原料”）的基本要求：起始物料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始物料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始物料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始物料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。

由于上述要求不够具体，对研发和审评的指导作用有限，各类问题逐渐显现。例如，基于中间体有商业供应而缩短工艺路线的申请越来越多，一些申请甚至采用化工来源的原料药粗品精制制备原料药，或者采用化工来源的游离酸/碱经一步成盐制备原料药，申报的原料药生产工艺中未包含化学反应或仅包含一步成盐反应，无法保证原料药生产工艺及原料药质量得到有效控制。为了遏制这种现象，我国在2008年发布的《化学药品技术标准》中，对采用市售原料药粗品、游离酸/碱一步成盐制备原料药的，要求提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料。

2012年，药品审评中心发布“化药共性问题解答-药学”，对起始物料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明：①起始物料应是原料药的重要结构组成片段。②原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。③起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。④起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。另外，原料药生产厂需要对起始物料供应商进行严格的供应商审计。

2015年CDE发布的《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》中对起始物料也作出最新规定：

对于外购的起始原料，如离终产品仅三步化学反应以内，为避免对原料药的质量引入不可控因素，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料，并对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质（如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规范验证的）分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。

综上所述，由于药品是一类特殊商品，其质量能否过关，深刻影响着普通大众的健康问题。重视起始物料的选择及质量控制，从源头把控，不失为保证药品质量的一项上策之选。

 本文来源：微信公众号德众万全

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