2017版EASL乙肝指南8个特点

2017年4月19-23日，第52届欧洲肝脏研究学会(EASL)年会在荷兰阿姆斯特丹市召开。在开幕式上，2017版EASL乙型肝炎诊疗指南正式发布，该指南受到国内外肝病学界的广泛关注。总的来说，新版指南描述更加清晰，推荐意见更加明确和具体，因而可操作性更强。另外，本版指南还引用了我国大陆学者近20篇文章，这从一个侧面反映了近年来我国肝病临床科研水平的快速提高。我们邀请首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授等对该指南的主要推荐意进行了解读。

1.慢性HBV感染自然史新命名

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个HBV复制和宿主免疫应答相互作用的动态过程，并不是所有慢性HBV感染者都会发展为慢性乙型肝炎(CHB)。

2015年版的美国肝脏研究学会(AASLD)、亚太肝脏研究学会(APASL)和我国乙肝指南，以及2012版EASL 乙肝指南，均根据对免疫发病机制学的理解，将慢性HBV感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期或应答期[HBV e抗原(HBeAg)阳性CHB]、免疫控制期[低复制期、非活动性HBV表面抗原(HBsAg)携带状态]、免疫逃逸期(HBeAg阴性CHB)及HBV感染已恢复或既往HBV感染(resolved HBV infection， past HBV infection)。

这样命名的好处是便于理解。但近年的研究显示，慢性HBV感染过程中的免疫学变化与上述分期并不完全吻合，例如，在所谓免疫耐受期患者体内存在针对HBV特异性T细胞应答，只是不能有效清除病毒;而有些所谓免疫清除期的患者，并不能有效清除HBV DNA而进入HBeAg阴性的CHB。

而2017版EASL指南根据病毒感染性指标(HBsAg、HBeAg、抗-HBe状态和HBV DNA水平)以及肝脏炎症指标[转氨酶水平和(或)肝脏炎症坏死及纤维化]，将其区分为无明显肝脏疾病活动的慢性HBV感染(HBeAg阳性或阴性)和伴有肝脏疾病活动的CHB(HBeAg阳性或阴性)。其实分期并无实质性改变，只是新的命名采取客观描述语言，避免了以前分期命名与免疫学变化不能真正对应的问题。

值得注意的是，与上述国内外临床指南均不同，在2015版世界卫生组织(WHO)乙型肝炎防治指南中，无论患者是否有肝脏疾病活动的证据(转氨酶升高或肝组织学炎症坏死、纤维化)，只要HBsAg阳性大于6个月者，均被称为CHB。

2.抗病毒治疗更积极

与2012版EASL指南相比，2017版EASL指南对抗病毒治疗适应证的描述变化不大，但相比AASLD、APASL及我国的指南，其治疗适应证更为宽松，或者说治疗更为积极。

从该指南的描述可以看出，其潜在的理由逻辑：对自然史偏后的阶段或者说疾病更晚期的阶段，或有疾病进展高危因素者，则治疗更为积极。

例如，对于HBV DNA>20000 IU/ml的患者，需要ALT>2倍正常值上限(ULN)才开始治疗;对于HBV DNA>2000 IU/ml(HBeAg阳性或阴性CHB)者，只要转氨酶有任何程度的升高(ALT>ULN)和(或)肝脏有中度以上炎症坏死或纤维化，即开始治疗;对于有代偿期或失代偿期肝硬化者，只要检测到HBV DNA，不管ALT是否升高即开始治疗;对疾病进展危险较高者[年龄>30岁的HBeAg阳性慢性HBV感染者，有肝细胞癌(HCC)、肝硬化家族史或肝外表现的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者]，即使其HBV DNA和转氨酶水平达不到治疗指征者，也建议开始治疗。

3.对NAs的推荐意见更清晰

本指南是首个包括替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)的指南。与2015版WHO指南相同，2017版EASL指南在对初治患者中使用核苷(酸)类药物(NAs)治疗时，推荐首选恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或TAF单药治疗，且明确不建议使用拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(TBV)。

而且在具体选用哪种NA治疗时，对于>60岁、有肾功能损伤[尿白蛋白>30 mg 或者试纸测定中度尿蛋白、血磷<2.5 mg/dl、接受透析、估算肾小球滤过率(eGFR)<60 min/(ml·1.73 m2)]、骨病(骨质疏松、脆性骨折病史，接受激素或其他影响骨密度药物治疗)等不利因素者，推荐选择ETV或TAF(若之前有LAM暴露史，应优先选择TAF)。

4.对NAs停药标准描述更清楚

HBsAg阴转伴或不伴抗-HBs出现是停药标准;对于无肝硬化的HBeAg阳性CHB患者，HBeAg血清学转换、HBV DNA阴性并巩固治疗1年以上，可停药，但要进行停药后监测;对于无肝硬化的HBeAg阴性CHB患者，如果HBV DNA转阴3年以上、且能进行停药后监测，有些患者可停药。

5.NA应答不佳及耐药后的挽救治疗

对于接受ETV或TDF/TAF长期治疗、但HBV DNA不能完全抑制的应答不佳者，建议换用其他药物或两种药物联合治疗。

对于发生耐药者，其处理原则和其他指南基本相同。即对LAM、TBV和ETV耐药者，换用TDF或TAF;对 ADV耐药者且未使用过LAM者可换用ETV或TDF或TAF，若同时有LAM耐药者换用TDF或TAF，如HBV DNA下降到一定程度不再下降者加用ETV或换用ETV;对TDF或TAF耐药者、且未使用过LAM者可换用ETV，若同时有LAM耐药，则加用ETV;对多种药物耐药者，换用ETV和TDF或ETV和TAF联合用药。

6.Peg-IFNα疗程及提前停药标准推荐意见更明确

2017年版EASL指南对于聚乙二醇干扰素(Peg-IFNα)的推荐意见较2012年版指南加也更明确和具体。

对于伴有中度以上炎症坏死或纤维化的HBeAg阳性或阴性CHB，可采用Peg-IFNα进行治疗，推荐的基本疗程为48周。但有研究显示，延长至72或96周能提高疗效。

对于HBeAg阳性CHB患者，治疗到12周时，如果HBsAg定量仍大于20000 IU/ml(HBV基因B、C型)或无任何下降(基因A、D型)，如果继续治疗，发生HBeAg血清学转换的机会很低，故可以停药;如果治疗24周时，HBsAg定量水平仍大于20000 IU/ml(HBV基因A、B、C、D型)，继续治疗发生HBeAg血清学转换的机会也很低，故可以停药。

对于HBsAg阴性CHB(基因D型)患者，如果HBsAg定量水平没有任何下降、且HBV DNA下降幅度小于2 log10 IU/ml，提示发生应答的机会很小，可以停药。

7.仍不推荐初始联合或序贯联合用药

本版指南不建议起始使用两种高基因耐药屏障的NAs(ETV，TDF和TAF)联合治疗。

在引用和讨论了各种NA联合或序贯Peg-IFNα的研究结果后，本指南仍不推荐NA和Peg-IFNα起始联合治疗、HBeAg阳性初治者短期使用NA后换用Peg-IFNα或长期使用NA再加用或换用Peg-IFNα。其理由是，这些方案的总体获益人群比例过低，且增加了花费和副作用，因此应个体化权衡利弊。

8.特殊人群的治疗推荐意见更明确

肝硬化患者

对于失代偿期肝硬化患者，不管HBV复制水平高低，均应立即使用高基因耐药屏障药物、并同时进行肝移植评估，应密切监测药物耐受性和少见副作用(如乳酸酸中毒或肾功能受损，禁用Peg-IFNα)。

肝移植患者

为预防肝移植术后乙肝复发，建议所有HBV相关肝病等待肝移植的患者都应使用NA治疗;推荐肝移植术后乙肝免疫球蛋白(HBIG)和NA联合预防HBV复发;对低复发危险的患者，可停用HBIG，但需要有效的NA单药治疗;而且指出，HBsAg阴性受者接受既往HBV感染(抗-HBc阳性)的供肝，存在HBV复发危险，故需要使用NA预防性治疗。

透析和肾移植患者

对于接受血液透析和肾移植患者，建议进行HBV标志物筛查;对于HBsAg阳性的透析患者，需要给予ETV或TAF治疗;对于HBsAg阳性的肾移植受者，需要给予ETV或TAF预防或治疗;HBsAg阴性、抗-HBc阳性者在肾移植术后需要监测HBV感染。

化疗和免疫抑制治疗患者

对于准备接受化疗或免疫抑制治疗的患者，应该筛查HBV感染情况。对于HBsAg阳性者，应当给予ETV、TDF或TAF预防或治疗。对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性者，如果其HBV再激活危险高，则应给予预防性治疗。

妊娠女性

对于妊娠期抗病毒治疗的推荐也更为明确和详细。本指南建议在妊娠早期筛查HBsAg。对于近期有生育计划的育龄期女性，如无进展性肝纤维化，可考虑至妊娠结束后开始治疗。对于有进展性肝纤维化或肝硬化的妊娠女性，推荐使用TDF。对于妊娠前已开始TDF治疗者，在妊娠期可以继续治疗;原来接受ETV或其他NA治疗者，应换用TDF。对于所有高HBV DNA水平(>200000 IU/ml)或者HBsAg>4 log10 IU/ml的妊娠女性，应在妊娠24～28周开始使用TDF，直至妊娠结束后12周。HBsAg阳性未治疗或使用TDF治疗或预防的母亲，可以母乳喂养婴儿。