了解OS与PFS，更全面评估肿瘤药疗效

编辑说 : 肿瘤治疗，既是科学，也是艺术。今天严老师分享两点肿瘤药物疗效评判的标准:OS与PFS。欢迎做肿瘤药的同仁共同探讨。

晚期肿瘤作为不可治愈的疾病，治疗目标非常明确：活的长，活的好，这是临床诊疗领域的共识。

活的长：自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活的越久越好，常用总生存时间（OS: Overall Survival）表示；活的好：自肿瘤被诊断之后，无论治疗或治疗间期，改善患者的生活质量，常用生活质量（QoL: Quality of life）表示。

一直以来，OS和/或QoL有统计学显著性和临床意义的提高是评价一个抗癌药物疗效的金标准。尤其是OS，堪称肿瘤药物疗效评判金标准，原因在于晚期恶性肿瘤生存时间太短，实体肿瘤OS基本在1年之间。随着对肿瘤疾病认知的不断进步，尤其是近年来各种新的治疗模式横空出世，传统的化疗之外，靶向治疗和免疫治疗，让晚期肿瘤治疗逐步从一线治疗、二线治疗推进到N线治疗的可能性，治疗的排兵布阵逐渐丰富起来，但是想要做出OS获益的研究却变得越来越难，于是替代性（surrogate）评估指标：无疾病进展生存期（PFS: Progression Free Survival）逐渐被接受。 PFS作为主要研究终点的研究，从1975-1984年间的0%比重，提升到2005-2009年间的26%。2009年对于肿瘤治疗是个分水岭的一年，开天辟地的IPASS研究启动了靶向治疗新时代，近年来，O药、K药等免疫治疗也是崭露头角，到底选择PFS还是OS作为主要研究终点，又是一个全新的挑战。

那PFS究竟能否真正替代OS，名正言顺地作为评估终点？在部分实体肿瘤，如结直肠癌，证实了PFS和OS的相关性，但在绝大多数肿瘤，大多数PFS获益都没有转化为OS获益，PFS+ ≠ OS+。

PFS到底有没有用？这是学术界一直以来的争议。

首先需要洞察OS和PFS的不同意义。

OS是以事件为终点，即患者的死亡。OS的优势在于客观，不存在研究者的主观偏倚。劣势在于观测时间较长，需要记录所有事件的发生，即所有患者的死亡。研究所需的样本量较大。研究资金要求也较高。并且由于伦理要求，大多数患者因为交叉到后线治疗，药物的混淆将导致观测组药物OS无法有效且正确的评估。显著提高了药物上市的门槛和周期。

PFS是以人为设置的评估标准为终点（如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准）。PFS的优势在于观测时间较短，1-2年内即可观察到结果。研究所需的样本量较小。研究资金要求也相对较低。相比OS显著降低了药物上市的门槛和周期。劣势在于主观，易产生评价偏倚（因此常常采用独立的第三方评估纠偏），并且评价先于疾病变化，无法判断对患者生存的影响。PFS作为主要研究终点，很多时候（特别是TKI的研究）更像是探索治疗顺序的优化，而并非OS获益。

其次需要洞察PFS和OS的内在联系。

1. 所有的PFS之和差不多就是OS了，在临床实践中可能是这个公式，OS=PFS1+PFS2...+...PFSN

2. OS更侧重反映肿瘤治疗的整体结果，它是多因素作用下的综合结局，既受到治疗疗效的影响，也受到副作用的影响，甚至可能受到药物相互作用的影响，而PFS相对单纯，更侧重反映肿瘤治疗的中短期疗效。

简单剖析PFS获益没有转化为OS获益的原因可能如下：

1. 肿瘤缩小的幅度不足以影响总体生存，尤其是肿瘤本身负荷较小的患者，有研究显示，对于这类型患者，即使肿瘤病灶减少44%，也不足以将PFS获益转化为OS获益。肿瘤种子理论：肿瘤细胞未必严格遵循由近及远按部就班地侵袭正常组织，也有可能脱落进入血液循环远处播散。

2. 有时候PFS的获益是基于精妙的统计学设计，如果PFS获益的不够powerful，无法有效地转化成OS获益。

3. PFS的观测取决于方法的选择、测量病灶的选取、观察周期的影响，存在观察者的主观偏倚和评价偏倚。

4. 肿瘤的世界严格遵循着丛林法则，有些药物虽然获得了PFS获益，但可能改变肿瘤的生物学特征，引起肿瘤的进行性改变，如靶向治疗中，肿瘤的优势克隆被消灭，劣势克隆成长为优势克隆，导致肿瘤进展后更快速的进展，从而抵消前期的治疗优势。

从临床研究上看，许多临床研究由于伦理要求，后续都会有交叉（Crossover）的情况发生，交叉又分为两种，一：互相交叉，这种情况建立在研究的对照组是后线治疗的标准治疗；二：交叉到另外一种后线治疗的标准治疗上。无论哪种情况，都增加了OS获益的难度。

参考下图，仅有D，实现了PFS和OS的双重获益。对于ABC这3种情况，虽然不能改变OS，但是我们可以看到PFS的改善，正如OS是长度，PFS是宽度，如果我们不能改变人生的长度，那么改善人生的宽度也是不错的。假如一位患者只能活一年，那么是一个月进展一次换一个药，每个月都担心疾病进展，还是说半年进展一次，让他能够尽可能享受这半年的人生？显然后面更好，这也许就是PFS的意义之一。

肿瘤治疗，既是科学，也是艺术。

也许PFS和OS的战争仍将持续下去，PFS也许的确不是一个完美的观测指标，我们只能观察到肿瘤组织层面的变化，但是分子层面、基因层面的变化，会不会影响到最终的结局？

OS太漫长，PFS略模糊，起点和终点之间诸多的不明了，单一观察指标无法全面评估药物的疗效。综合不同的观测指标，让我们从更全面地了解肿瘤，更全面的理解药物的获益，真正地践行精准治疗！